ABL1

ABL1（Abelson Tyrosine-Protein Kinase 1）原本是一个在细胞核与细胞质间穿梭，调控细胞骨架重塑和DNA损伤反应的非受体酪氨酸激酶。然而，它在肿瘤学史上拥有至高无上的地位，因为它是现代靶向治疗的“原点”。当 9 号染色体上的 ABL1 与 22 号染色体上的 BCR 基因发生易位（即著名的 t(9;22) 费城染色体）时，会产生持续激活的 BCR-ABL1 融合蛋白。这种异常激酶是慢性髓系白血病 (CML) 的唯一驱动因素。针对 ABL1 开发的小分子药物 伊马替尼 (Imatinib) 将 CML 从一种致死性癌症转变为可控的慢性病，被誉为“银色子弹”。

ABL1 (c-Abl)

Target of the "Magic Bullet" (点击展开)

                   BCR-ABL与药物结合

非受体酪氨酸激酶 / 白血病驱动子

基因符号	ABL1
染色体位置	9q34.12
Entrez ID	25
OMIM ID	189980 (Gene) / 608232 (CML)
UniProt	P00519
蛋白长度	1130 AA (Isoform 1A)
分子量	~123 kDa
亚细胞定位	细胞核 (DNA损伤), 细胞质 (F-actin)
关键结构域	SH3, SH2, Tyrosine Kinase, F-actin BD
靶点药物	伊马替尼, 达沙替尼, 普纳替尼, Asciminib

分子机制：从自我抑制到疯狂激活

正常的 ABL1 受到严密的自我调控，而致癌的融合蛋白则摆脱了这一束缚。

• 正常状态 (Autoinhibition)：
  野生型 ABL1 蛋白的 N 端含有一个“肉豆蔻酰化” (Myristoylated) 的帽子结构。这个疏水基团会回折并插入激酶结构域底部（myristoyl binding pocket），像一个“门闩”一样将激酶锁定在非活性构象（Closed conformation），防止其随意激活。
• BCR-ABL1 融合 (Constitutive Activation)：
  在 t(9;22) 易位中，ABL1 的 N 端（包括那个起抑制作用的“门闩”）被切断，取而代之的是 BCR 基因的卷曲螺旋 (Coiled-coil) 结构域。
  后果： BCR 的卷曲螺旋促使融合蛋白形成二聚体或四聚体，导致 ABL1 激酶结构域发生交互磷酸化（Trans-autophosphorylation），处于持续开启状态。它疯狂激活下游的 STAT5, RAS/MAPK, PI3K/AKT 通路，导致髓系细胞不受控制的增殖。

   []

临床景观：慢粒白血病与耐药挑战

ABL1 抑制剂的迭代史，就是人类与肿瘤耐药突变的斗争史。

疾病分期/问题	分子特征	治疗策略
慢性髓系白血病 (CML-CP)	BCR-ABL1 (p210) 阳性	一代 TKI： 伊马替尼 (Gleevec) 是绝对的一线标准。90% 以上的患者可获得长期生存。目标是实现深度分子学缓解 (DMR)，部分患者甚至可以尝试“无治疗缓解” (TFR，即停药)。
Ph+ 急性淋巴细胞白血病 (ALL)	BCR-ABL1 (p190) 阳性	通常融合蛋白分子量较小 (p190)。预后较差，需 TKI 联合化疗或免疫治疗（如 Blinatumomab），并考虑造血干细胞移植。
T315I突变 (耐药)	Gatekeeper Mutation	激酶口袋深处的苏氨酸突变为异亮氨酸，空间位阻阻挡了伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼的结合。需使用普纳替尼 (Ponatinib) 或变构抑制剂 Asciminib。

治疗策略：口袋与变构

• ATP 竞争性抑制剂 (I/II/III 代)：
  伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼。它们通过抢占 ATP 结合口袋（Orthosteric site），使激酶无法获得磷酸基团。它们要求激酶处于特定的活性或非活性构象。
• STAMP 抑制剂 (Asciminib)：
  第四代药物。 Asciminib 不去抢占拥挤的 ATP 口袋，而是结合在 ABL1 远端的肉豆蔻酰口袋 (Myristoyl pocket)。
  机制： 它模拟天然的“肉豆蔻酰门闩”，强行将激酶锁死在闭合的自抑制构象。由于结合位点完全不同，它能克服 ATP 口袋区的绝大多数突变（包括 T315I）。

关键关联概念

• 费城染色体： t(9;22) 易位的细胞遗传学名称。
• BCR-ABL1： 融合基因及其蛋白产物，CML 的罪魁祸首。
• T315I： 著名的“看门人”耐药突变。
• Asciminib： 首个上市的 ABL1 变构抑制剂。
• 深度分子学缓解 (DMR)： 治疗成功的金标准 (BCR-ABL1 转录本 < 0.01% 或更低)。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Nowell PC, Hungerford DA. (1960). A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science.
[学术点评]：创世纪。首次描述了 CML 患者中特殊的微小染色体（后命名为费城染色体），这是人类历史上第一次将特定的染色体异常与某种癌症直接联系起来。

[2] Druker BJ, et al. (2001). Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：神药诞生。报道了 STI571（伊马替尼）I 期临床试验的惊人结果。该药物不仅疗效极高，而且副作用极低，宣告了癌症靶向治疗时代的正式开启。

[3] Réa D, et al. (2021). A Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Asciminib, a STAMP Inhibitor, vs Bosutinib in CML After 2 or More Prior TKIs. Blood.
[学术点评]：变构突破。ASCEMBL 研究证实了变构抑制剂 Asciminib 在多线耐药患者中的优越性，证明了开发非 ATP 竞争性抑制剂是解决激酶耐药的有效新途径。

[4] Rowley JD. (1973). A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature.
[学术点评]：机制解密。Janet Rowley 使用显带技术明确了费城染色体并非缺失，而是 9 号和 22 号染色体的相互易位，为发现融合基因奠定了基础。

ABL1 · 知识图谱关联

           BCR-ABL1 • CML • 费城染色体 • 伊马替尼 • T315I • Asciminib • 非受体酪氨酸激酶 • 靶向治疗 • ALL • Janet Rowley