“错配修复缺陷”的版本间的差异

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[Image of the DNA Mismatch Repair proteins MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2 forming functional complexes]
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'''错配修复缺陷'''（Mismatch Repair Deficiency, dMMR）是指细胞内负责修复 DNA 复制错误的错配修复（MMR）系统功能丧失的生物学状态。该系统主要由 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 四种核心蛋白组成，负责纠正 DNA 聚合酶在复制过程中产生的碱基错配或滑动错误。
 
'''错配修复缺陷'''（Mismatch Repair Deficiency, dMMR）是指细胞内负责修复 DNA 复制错误的错配修复（MMR）系统功能丧失的生物学状态。该系统主要由 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 四种核心蛋白组成，负责纠正 DNA 聚合酶在复制过程中产生的碱基错配或滑动错误。
  
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[Image of DNA replication errors leading to mutations in the absence of Mismatch Repair proteins]
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当 MMR 系统由于基因突变（如[[林奇综合征]]）或启动子甲基化（如散发性肿瘤）而失效时，肿瘤细胞会积累大量的体细胞突变，特别是[[微卫星不稳定性]]（MSI）的产生。dMMR/MSI-H 亚型肿瘤具有高度的免疫原性，是预测[[免疫检查点抑制剂]]疗效的关键生物标志物。
 
当 MMR 系统由于基因突变（如[[林奇综合征]]）或启动子甲基化（如散发性肿瘤）而失效时，肿瘤细胞会积累大量的体细胞突变，特别是[[微卫星不稳定性]]（MSI）的产生。dMMR/MSI-H 亚型肿瘤具有高度的免疫原性，是预测[[免疫检查点抑制剂]]疗效的关键生物标志物。
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|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #2c3e50; text-align: center;" | dMMR 临床应用与技术特征分析
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; width: 22%;" | 评估维度
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px;" | 临床客观表现与技术特征
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | 诊断判读标准
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | 通过免疫组化（IHC）检测四种蛋白。若 MLH1、MSH2、MSH6 或 PMS2 中任一蛋白出现细胞核染色缺失，即判定为 dMMR；若四种蛋白均正常表达，则为 pMMR。
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | 免疫治疗获益
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | dMMR 肿瘤被视为“免疫热肿瘤”，伴随高 [[TMB]] 和丰富的新抗原浸润。临床研究证实，此类患者对 PD-1/PD-L1 抑制剂展现出极高的客观缓解率（ORR）和持久的无进展生存获益。
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | 遗传性风险
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | dMMR 是[[林奇综合征]]的核心筛查指标。对于 MSH2、MSH6 缺失或 MLH1 缺失伴 BRAF 阴性的结直肠癌患者，需强制进行生殖系突变检测以排查遗传风险。
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | 辅助化疗决策
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | 在 II 期结直肠癌中，dMMR 患者预后较好，但不能从氟尿嘧啶（5-FU）单药辅助化疗中获益。这一客观事实直接决定了此类患者应避免不必要的单药辅助化疗。
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== 关联核心概念 ==
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* **[[MSI-H]] (高度微卫星不稳定性)**：dMMR 在基因组层面的直接结果，两者检测结果高度一致。
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* **[[pMMR]] (错配修复功能完整)**：dMMR 的对立状态，通常对应免疫冷肿瘤。
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* **[[林奇综合征]] (Lynch Syndrome)**：由 MMR 基因生殖系变异引起的常染色体显性遗传病。
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== 参考文献 ==
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* [1] Le DT, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. New England Journal of Medicine, 2015.
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* [2] Diaz LA Jr, et al. PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. New England Journal of Medicine, 2022.
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* [3] NCCN Guidelines Version 1.2025: Detection of Mismatch Repair (MMR) Proteins by Immunohistochemistry.
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* [4] Sinicrope FA. Lynch Syndrome-Associated and Sporadic Colon Cancer with Microsatellite Instability. Gastroenterology, 2018.
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* [5] 错配修复功能缺陷及微卫星不稳定性临床检测中国专家共识（2025 修订版）：IHC 检测规范与结果判定一致性准则。
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<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 6px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">肿瘤学与分子诊断技术导航</div>
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! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 标志物
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| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[MSI]] • [[dMMR]] • [[TMB]] • [[PD-L1]] • [[新抗原]]
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! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 诊断技术
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| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[IHC]] • [[PCR]] • [[NGS]] • [[全外显子测序]]
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! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 治疗手段
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| style="padding: 8px;" | [[免疫检查点抑制剂]] • [[派姆单抗]] • [[纳武利尤单抗]] • [[个体化疫苗]]
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2025年12月24日 (三) 23:35的最新版本

错配修复缺陷 (dMMR)
MMR 蛋白复合体修复 DNA 错配过程示意图
核心定义 错配修复基因突变或表达缺失
关键蛋白 MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
基因组表型 高度微卫星不稳定性 (MSI-H)
诊断金标准 免疫组化 (IHC)

错配修复缺陷（Mismatch Repair Deficiency, dMMR）是指细胞内负责修复 DNA 复制错误的错配修复（MMR）系统功能丧失的生物学状态。该系统主要由 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 四种核心蛋白组成，负责纠正 DNA 聚合酶在复制过程中产生的碱基错配或滑动错误。


当 MMR 系统由于基因突变（如林奇综合征）或启动子甲基化（如散发性肿瘤）而失效时，肿瘤细胞会积累大量的体细胞突变，特别是微卫星不稳定性（MSI）的产生。dMMR/MSI-H 亚型肿瘤具有高度的免疫原性，是预测免疫检查点抑制剂疗效的关键生物标志物。

机制与生物学逻辑[编辑 | 编辑源代码]

dMMR 通过损害基因组的保真度，驱动肿瘤发生并塑造独特的免疫环境： 

   MMR 蛋白功能丧失 (dMMR)
   →
   超突变表型 & MSI-H
   →
   大量新抗原产生与免疫激活

临床性能客观评估[编辑 | 编辑源代码]

基于临床病理规范及免疫治疗研究数据，dMMR 的技术特征分析如下。

dMMR 临床应用与技术特征分析
评估维度 临床客观表现与技术特征
诊断判读标准 通过免疫组化（IHC）检测四种蛋白。若 MLH1、MSH2、MSH6 或 PMS2 中任一蛋白出现细胞核染色缺失，即判定为 dMMR；若四种蛋白均正常表达，则为 pMMR。
免疫治疗获益 dMMR 肿瘤被视为“免疫热肿瘤”，伴随高 TMB 和丰富的新抗原浸润。临床研究证实，此类患者对 PD-1/PD-L1 抑制剂展现出极高的客观缓解率（ORR）和持久的无进展生存获益。
遗传性风险 dMMR 是林奇综合征的核心筛查指标。对于 MSH2、MSH6 缺失或 MLH1 缺失伴 BRAF 阴性的结直肠癌患者，需强制进行生殖系突变检测以排查遗传风险。
辅助化疗决策 在 II 期结直肠癌中，dMMR 患者预后较好，但不能从氟尿嘧啶（5-FU）单药辅助化疗中获益。这一客观事实直接决定了此类患者应避免不必要的单药辅助化疗。

关联核心概念[编辑 | 编辑源代码]

  • **MSI-H (高度微卫星不稳定性)**：dMMR 在基因组层面的直接结果，两者检测结果高度一致。
  • **pMMR (错配修复功能完整)**：dMMR 的对立状态，通常对应免疫冷肿瘤。
  • **林奇综合征 (Lynch Syndrome)**：由 MMR 基因生殖系变异引起的常染色体显性遗传病。

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  • [1] Le DT, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. New England Journal of Medicine, 2015.
  • [2] Diaz LA Jr, et al. PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. New England Journal of Medicine, 2022.
  • [3] NCCN Guidelines Version 1.2025: Detection of Mismatch Repair (MMR) Proteins by Immunohistochemistry.
  • [4] Sinicrope FA. Lynch Syndrome-Associated and Sporadic Colon Cancer with Microsatellite Instability. Gastroenterology, 2018.
  • [5] 错配修复功能缺陷及微卫星不稳定性临床检测中国专家共识（2025 修订版）：IHC 检测规范与结果判定一致性准则。
肿瘤学与分子诊断技术导航
标志物 MSI • dMMR • TMB • PD-L1 • 新抗原
诊断技术 IHC • PCR • NGS • 全外显子测序
治疗手段 免疫检查点抑制剂 • 派姆单抗 • 纳武利尤单抗 • 个体化疫苗
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