Zanidatamab
Zanidatamab（研发代号：ZW25）是一种新型人源化 HER2 定向 双特异性抗体。该药物基于独特的 Azymetric 平台开发，能够同时结合 HER2 胞外结构域的两个非重叠表位：亚结构域 II（帕妥珠单抗结合位点）和亚结构域 IV（曲妥珠单抗结合位点）。这种双表位结合模式可诱导受体发生聚集并加速其内吞降解，从而产生更强效的信号阻断作用。Zanidatamab 是首个被 FDA 授予突破性疗法认定的用于治疗 胆道癌（BTC）的 HER2 靶向药，并在 胃癌 和乳腺癌的临床研究中展现出卓越的疗效。
分子机制：双表位结合的协同效应
Zanidatamab 的核心优势在于其“双靶向”结合策略，能够从多个维度瓦解肿瘤细胞的生长动力：
- 促进受体交联与降解： 不同于单抗，Zanidatamab 能够横跨两个 HER2 分子进行结合，诱导受体在胞膜表面形成密集的簇集（Clustering）。这种状态会触发快速的细胞内吞，从而清除细胞表面的 HER2 蛋白。
- 双重阻断信号通路： 结合亚结构域 II 可有效阻止 HER2 与 HER3 等家族成员形成异源二聚体；结合亚结构域 IV 则直接削弱了配体非依赖性的信号传导，同步抑制 Akt 和 MAPK 级联反应。
- 增强免疫杀伤： 该药物的 Fc 段经过优化，保留了强大的 抗体依赖性细胞毒性（ADCC），可有效招募 NK 细胞对肿瘤进行免疫清除。
- 克服耐药： 在对曲妥珠单抗耐药的细胞模型中，Zanidatamab 仍能表现出显著的生长抑制作用，提供了更广阔的临床应用空间。
临床景观：核心适应症与获益数据
| 研究领域 | 关键临床研究 | 临床获益摘要 |
|---|---|---|
| 胆道癌 (BTC) | HERIZON-BTC-01 | 在 HER2 扩增的患者中，客观缓解率 (ORR) 达 41.3%，中位缓解持续时间超过 12 个月。 |
| 胃/食管结合部癌 | Phase II 联合疗法 | 联合化疗作为一线治疗，ORR 表现极为强劲，显示出优于标准疗法的潜力。 |
| 乳腺癌 | 经治 HER2+ 患者 | 在接受过 T-DM1 等多线治疗失败的人群中，依然表现出可靠的挽救性疗效。 |
治疗策略：给药规范与安全性监测
- 精确筛选患者： 治疗前必须通过 FISH 或 NGS 检测确认 HER2 基因扩增或高表达状态，以确保用药的精准性。
- 给药方案建议： 通常建议每 2 周给药一次。对于晚期患者，联合 5-FU、顺铂或奥沙利铂等化疗药可产生协同增效作用。
- 心脏功能监控： 同所有 HER2 靶向药一样，需在基线及治疗期间定期通过超声心动图监测 左心室射血分数 (LVEF)，严防心力衰竭。
- 输注相关反应 (IRR)： 多数反应为轻至中度（发热、寒战），可通过调整滴速或预处理（如使用对乙酰氨基酚）得到良好管理。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Harding JJ, et al. (2023). Zanidatamab for HER2-amplified, previously treated biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology. 24(7):744-758.
[核心点评]：该项里程碑式的研究确立了 Zanidatamab 在经治胆道癌患者中的变革性地位。
[2] Spector N, et al. (2022 Review). Biparatopic HER2-targeting antibodies: The future of precision oncology. Nature Reviews Clinical Oncology. [学术综述]。