ZGGS18
ZGGS18 是一种由 康宁杰瑞（Alphamab Oncology）研发的首创（First-in-class）针对 VEGF（血管内皮生长因子）和 TGF-β（转化生长因子-β）的 双功能融合蛋白。该分子由抗 VEGF 单克隆抗体与 TGF-β 受体 II 型（TβRII）的胞外结构域融合而成。ZGGS18 旨在通过协同阻断肿瘤血管生成信号和转化生长因子介导的免疫抑制信号，实现对肿瘤微环境的深度修复。作为下一代免疫调节与抗血管生成疗法，ZGGS18 在治疗晚期 非小细胞肺癌、结直肠癌及其他对常规免疫检查点抑制剂耐药的实体瘤中展现出显著潜力。
分子机制：血管正常化与免疫刹车的双重解除
ZGGS18 采用了独特的“一专多能”设计，旨在通过靶向肿瘤微环境（TME）中的两条核心抑制轴发挥药理作用：
- VEGF 信号阻断与血管修复： ZGGS18 的抗体端精准捕获游离的 VEGF 因子。通过抑制 VEGF 与其受体结合，药物不仅能减少异常的新生血管生成，更重要的是能诱导现有畸形血管的“正常化”，从而改善肿瘤内部的灌注，促进氧气和免疫细胞的进入。
- TGF-β 陷阱效应： 分子末端融合的 TβRII 结构域作为“分子陷阱”，能够吸附并中和微环境中的 TGF-β。TGF-β 是公认的强效免疫抑制因子，可诱导 T 细胞耗竭并激活基质纤维化，ZGGS18 通过清除 TGF-β，可有效逆转纤维化屏障。
- 协同激活 T 细胞： 两条路径的协同作用解除了由于缺氧和 TGF-β 诱导的 调节性 T 细胞（Treg）富集，使效应 T 细胞能够更高效地杀伤肿瘤，甚至可能增强 PD-1/PD-L1 抑制剂的疗效。
临床景观：针对难治性实体瘤的探索矩阵
| 试验阶段 | 目标患者群体 | 临床意义与初步发现 |
|---|---|---|
| Phase I/II 剂量探索 | 既往多线失败的晚期实体瘤（包括 NSCLC、结直肠癌等）。 | 评估安全耐受性、药代动力学（PK）及初步抗肿瘤活性。 |
| 免疫耐药克服研究 | 对 PD-1 抑制剂 产生原发性或获得性耐药的患者。 | 验证 TGF-β 阻断能否重塑“冷肿瘤”为“热肿瘤”，从而恢复免疫敏感。 |
| 生物标志物研究 | 具有 TGF-β 高表达特征的患者。 | 探索 sVEGFR-2 和 TGF-β 水平作为疗效预测标志物的可行性。 |
治疗策略：基于微环境特征的精准干预
- 患者分层： ZGGS18 的理想获益人群通常具有高度促血管生成特征或显著的基质纤维化倾向。建议通过 NGS 二代测序 或 IHC 检测 TGF-β 信号通路激活状态。
- 血管性毒性监测： 由于其抗 VEGF 活性，治疗期间需常规监测 蛋白尿 和高血压。特别要注意消化道穿孔或出血风险。
- 给药间隔优化： 基于融合蛋白的循环半衰期，临床常采用每 2 周或 3 周一次的周期性给药。
- 潜在联合路径： 正在探索 ZGGS18 与国产 PD-L1/CTLA-4 双抗（如 KN046）的“全双抗”联合方案，以实现更广泛的免疫覆盖。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Alphamab Oncology Report. (2023). ZGGS18: A novel VEGF/TGF-beta bifunctional fusion protein targeting the tumor microenvironment. AACR Annual Meeting. Abstract series.
[核心点评]：披露了 ZGGS18 在多种异种移植瘤模型中显著优于 VEGF 单抗或 TGF-β 抑制剂单用的抑瘤活性。
[2] Gong J, et al. (2024 Review). Next-generation anti-angiogenic and TGF-beta targeted therapies in oncology. Molecular Cancer Therapeutics update.