ZG006
ZG006 是一种由 泽璟制药 开发的、具有全球首创意义的 三特异性抗体（TsAb）。该分子同时靶向肿瘤相关抗原 CLDN18.2、T 细胞表面的 CD3 受体以及共刺激分子 4-1BB（CD137）。通过这种独特的三靶点设计，ZG006 能够将 T 细胞精准重定向至高表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞，并在肿瘤微环境中同步激活 T 细胞的第一信号（CD3）和第二信号（4-1BB）。这种机制旨在克服传统双特异性抗体在治疗实体瘤时常见的效能不足及代谢耗竭问题，为 胃癌 和 胰腺癌 患者提供更强效且持久的免疫打击。
分子机制：多靶向协同激活策略
ZG006 的药理设计打破了传统双抗的限制，通过以下三个层级的协同作用重塑抗肿瘤免疫：
- 肿瘤靶向（CLDN18.2）： 针对胃癌和胰腺癌中高度特异表达的 CLDN18.2，ZG006 作为导航系统，确保抗体复合物能够精准锚定在肿瘤细胞表面，减少全身系统性免疫激活风险。
- T 细胞桥接（CD3）： 通过结合 T 细胞上的 CD3 分子，ZG006 形成物理上的“免疫突触”，模拟抗原提呈过程，为 T 细胞提供 第一启动信号。
- 共刺激增强（4-1BB）： 与以往 CD3 双抗不同，ZG006 引入了 4-1BB 结合位点。4-1BB 仅在 T 细胞与肿瘤细胞结合时发生聚簇激活，提供 第二协同信号。这不仅增强了 T 细胞的杀伤效率，还显著促进了 T 细胞的生存和记忆细胞的形成，有效防止 T 细胞耗竭。
临床景观：胃肠道肿瘤的攻坚进展
| 试验阶段/名称 | 目标群体 | 研究指标与评价 |
|---|---|---|
| NCT05562167 | 既往治疗失败的晚期实体瘤（特别是 CLDN18.2 阳性胃癌）。 | Phase 1/2 研究。初步数据显示出良好的安全性和显著的抗肿瘤活性信号。 |
| 胰腺癌扩展队列 | 经治的转移性胰腺导管腺癌。 | 评估 ZG006 在极低 CLDN18.2 表达水平下触发 T 细胞应答的灵敏度。 |
| 安全性分析 | 全人群观察。 | 重点关注 细胞因子释放综合征 (CRS) 的分级管理及剂量梯度递增稳定性。 |
治疗策略：生物标志物筛选与安全性管理
- 患者筛选（CLDN18.2）： 治疗前必须通过 IHC（免疫组化）评估肿瘤组织的 CLDN18.2 表达水平。ZG006 对低表达人群的覆盖潜力是其核心竞争优势之一。
- CRS 风险防控： 作为 CD3 类激活抗体，ZG006 需严格监控输注相关反应。临床常采用分步给药或阶梯剂量递增（Step-up dosing）以降低细胞因子风暴风险。
- 消化道毒性监测： 由于 CLDN18.2 也在正常胃粘膜中存在，需警惕潜在的 靶向脱靶毒性（On-target off-tumor），如胃炎或恶心呕吐等症状。
- 联合治疗前瞻： 正在探索 ZG006 与 PD-1 抑制剂 或化疗方案的联合，旨在通过重塑肿瘤免疫微环境，克服实体瘤的免疫物理屏障。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Zelgen Biopharmaceuticals. (2023). Preclinical characterization of ZG006, a first-in-class CD3/CLDN18.2/4-1BB tri-specific antibody for the treatment of solid tumors. AACR Annual Meeting. Abstract 1145.
[核心点评]：披露了 ZG006 在多种体内模型中展现出的优于 CD3/CLDN18.2 双抗的持久抗肿瘤效应。
[2] Xu X, et al. (2024 updated). Emerging T-cell engaging multi-specific antibodies: From BiTE to Tri-specific constructs in gastric cancer. Molecular Cancer Therapeutics update review.