Vorinostat
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伏立诺他（Vorinostat，化学名：辛二酰苯胺异羟肟酸，简称 SAHA）是全球首个获准用于临床的口服 组蛋白脱去乙酰基酶（HDAC）抑制剂。它属于广谱 HDAC 抑制剂，主要靶向 I 类和 II 类 HDAC。通过抑制这些酶的活性，伏立诺他能够诱导组蛋白及非组蛋白的高乙酰化，重塑染色质结构，从而重新激活抑癌基因的表达。该药物于 2006 年获得美国 FDA 批准用于治疗进行性、持续性或复发性 皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL），是表观遗传药物研发史上的里程碑。
分子机制：开启转录封闭的钥匙
伏立诺他的药理活性集中在对细胞核内遗传信息的精细调控，通过物理结合酶的催化位点发挥作用：
- 催化位点阻断： 伏立诺他分子的异羟肟酸基团能够螯合 HDAC 酶催化口袋底部的 锌离子（Zn²⁺）。这一结合阻断了乙酰基从组蛋白赖氨酸残基上脱离的生化过程。
- 组蛋白高乙酰化： 随着 HDAC 活性的抑制，组蛋白表面的正电荷被中和，导致带负电荷的 DNA 与组蛋白之间的吸引力减弱。这种 染色质松弛（Euchromatin）状态允许转录因子结合至原本被封闭的抑癌基因启动子区。
- 抑癌途径激活： 伏立诺他能显著诱导细胞周期抑制蛋白 p21 (WAF1) 的表达。这会导致细胞周期停滞在 G1 期，并触发 细胞凋亡 级联反应，特别是针对恶性的 T 淋巴细胞。
- 非组蛋白效应： 除组蛋白外，伏立诺他还能调节 p53、HSP90 及微管蛋白的乙酰化状态，影响蛋白质的稳定性与功能。
临床景观：核心适应症与治疗效果
| 适应症 | 临床获益摘要 | 当前状态/研究评价 |
|---|---|---|
| 皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL) | 客观缓解率 (ORR) 约为 30%；显著缓解瘙痒及皮肤病变。 | 已批准，作为多线全身治疗失败后的标准药物。 |
| 多发性骨髓瘤 (MM) | 与 硼替佐米 联用，在复发患者中显示出协同增效潜力。 | 临床探索中，旨在克服蛋白酶体抑制剂耐药。 |
| 实体瘤研究 | 正在探索其与放射疗法或其他化疗药的联用。 | 单药活性有限，目前重点转向 联合免疫 增敏。 |
治疗策略：用药规范与毒性管理
- 给药规范： 标准推荐剂量为 400 毫克，每日一次，随餐服用。充足的水分摄入对预防副作用至关重要。
- 血液学监测： 伏立诺他可能引起 血小板减少 和贫血。治疗初期应每两周监测一次血常规，根据计数的波动调整剂量。
- 胃肠道毒性管理： 常见的副作用包括恶心、腹泻及味觉障碍。多数症状为轻至中度，可通过对症支持治疗及剂量调整控制。
- 电解质与心电图： 需警惕 QT 间期延长。治疗期间应定期复查血清钾、镁水平及心电图，特别是与已知影响 QT 间期的药物联用时。
关键相关概念
组蛋白脱去乙酰基酶 (HDAC)：负责移除组蛋白上的乙酰基，与基因消减和肿瘤发生密切相关。
罗米地辛 (Romidepsin)：另一种强效的 HDAC 抑制剂，主要靶向 I 类亚型，常与伏立诺他在淋巴瘤领域对比。
表观遗传学：研究不改变 DNA 序列而改变基因表达的科学，伏立诺他是该领域的首批成功药物。
p21 / WAF1：介导伏立诺他诱导的细胞周期停滞的关键分子下游指标。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Mann BS, et al. (2007). FDA approval summary: Vorinostat for cutaneous T-cell lymphoma. The Oncologist. 12(10):1247-1252.
[核心点评]：该报告详细描述了伏立诺他获批的关键临床数据与安全性档案。
[2] Grant S, et al. (2007). Vorinostat as a novel strategy for cancer therapy. Nature Clinical Practice Oncology. 4(4):258-267.