Trastuzumab duocarmazine
瑞妥珠单抗杜奥卡吗嗪（Trastuzumab duocarmazine，研发代号：SYD985）是一种针对人表皮生长因子受体 2（HER2）的高效抗体偶联药物（ADC）。该药物由曲妥珠单抗通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸（vc）连接子与新型 DNA 烷化剂 杜奥卡吗嗪（Duocarmycin，具体为 seco-DUBA）偶联而成。瑞妥珠单抗杜奥卡吗嗪的设计旨在通过 DNA 破坏机制杀伤肿瘤，而非传统的微管抑制。其在治疗经多线预治疗的晚期 HER2 阳性乳腺癌 中展现了显著的无进展生存期（PFS）获益，并因其独特的旁观者效应，在 HER2 低表达肿瘤中也显示出探索潜力。
分子机制：DNA 烷化与旁观者杀伤
瑞妥珠单抗杜奥卡吗嗪的作用机制独特，其载荷在细胞核内发挥作用：
- 受体介导的内吞： 药物特异性结合肿瘤细胞表面的 HER2 受体，形成复合物并被细胞内吞。
- 载荷活化： 在溶酶体内，蛋白酶裂解连接子，释放出无活性的前体载荷 seco-DUBA。该前体在细胞内迅速转化为高活性的 杜奥卡吗嗪。
- DNA 烷化： 与微管抑制剂（如 T-DM1）不同，杜奥卡吗嗪通过结合 DNA 的小沟槽并进行 DNA 烷化，导致 DNA 双链断裂，使细胞在任何周期阶段均可走向凋亡。
- 旁观者杀伤效应： 活化后的毒素具有穿透细胞膜的能力，可杀伤周围不表达 HER2 的“邻近”肿瘤细胞，有助于克服肿瘤 异质性。
临床景观：TULIP 研究与疗效矩阵
| 临床试验/癌种 | 主要研究结果 (PFS/ORR) | 临床意义 |
|---|---|---|
| TULIP 研究 (Phase III) | 对比医生选择的治疗（TPC），中位 PFS 为 7.0 个月 vs 4.9 个月。 | 确立了其在 HER2 阳性晚期乳腺癌后线治疗中的疗效。 |
| HER2 低表达研究 | 在 HER2-Low 患者中观察到客观缓解，主要获益于旁观者效应。 | 为非 HER2 扩增型乳腺癌提供了新的治疗思路。 |
| 早期临床 I 期 | 在胃癌、尿路上皮癌中展现出初步抗肿瘤活性。 | 探索多癌种中 HER2 定向 DNA 烷化的应用。 |
治疗策略：安全性管理与眼毒性监控
- 眼部不良反应 (Ocular AEs)： 瑞妥珠单抗杜奥卡吗嗪最突出的副作用是眼部毒性（如 结膜炎、角膜病变、干眼症）。治疗期间必须进行基线及定期的眼科检查。
- 血液学毒性： 需监测 中性粒细胞减少，虽然发生率较化疗低，但由于 DNA 烷化机制，仍需关注骨髓抑制情况。
- 给药间隔： 临床研究中通常采用每 3 周一次（Q3W）的静脉输注给药方案。
- 预防用药： 建议在给药前使用预防性滴眼液，以降低角膜上皮病变的发生风险。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Saura C, et al. (2022). Trastuzumab duocarmazine versus investigator's choice therapy in pretreated HER2-positive metastatic breast cancer (TULIP): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2022.
[学术点评]：关键 III 期结果。证实了 SYD985 相比标准化疗在 PFS 方面的显著改善，奠定了其监管申请的基础。
[2] Banerji U, et al. (2019). Trastuzumab duocarmazine in locally advanced and metastatic HER2-positive breast cancer: a first-in-human, dose-escalation and dose-expansion phase 1 study. The Lancet Oncology. 2019;20(8):1124-1135.
[学术点评]：FIH 研究。展示了瑞妥珠单抗杜奥卡吗嗪在多种 HER2 表达水平实体瘤中的初步安全性和临床活性。