Tifcemalimab
替法利单抗(Tifcemalimab)，研发代码为JS004，是由君实生物(JunshiBiosciences)自主研发的全球首个进入临床阶段并获批/在研的抗B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)人源化单克隆抗体。作为2026年肿瘤免疫治疗（IO）领域的革命性突破，替法利单抗通过特异性阻断BTLA与配体HVEM的结合，解除免疫细胞的共抑制信号。其核心应用价值在于与PD-1抑制剂特瑞普利单抗(拓益)联合使用，通过双检查点封锁（Dual Checkpoint Blockade）显著提升对淋巴瘤及多种实体瘤（如非小细胞肺癌、小细胞肺癌）的治疗有效率，尤其是针对PD-1单药耐药患者展现了卓越的逆转潜力。
分子机制：阻断BTLA-HVEM负向调节
替法利单抗通过精准干预T细胞激活的早期及平台期，实现对免疫系统的深度调控。2026年的分子药理学共识总结如下：
- 靶向结合 BTLA： BTLA是CD28超家族成员，表达于T、B淋巴细胞及DC细胞。替法利单抗以极高亲和力结合BTLA的胞外结构域，物理性阻断其与配体HVEM（疱疹病毒侵入介体）的相互作用。
- 逆转共抑制信号： 当HVEM结合BTLA时，会激活含ITIM的胞内信号，抑制T细胞受体（TCR）介导的活化。替法利单抗封锁此路径后，可恢复T细胞的增殖及细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）的分泌。
- 与 PD-1 协同进化： 2026年单细胞空间转录组研究证实，BTLA与PD-1通路在时间和空间分布上具有互补性。替法利单抗联合特瑞普利单抗能同时针对“新进耗竭”与“深度耗竭”的T细胞群，产生强效协同。
2026临床产出图谱：核心适应症与数据
| 适应症场景 | 2026核心方案/数据 | 临床决策地位 |
|---|---|---|
| 复发/难治淋巴瘤 | 联合特瑞普利单抗：ORR达40%以上（针对PD-1进展者）。 | 二线挽救治疗标准。 |
| 广泛期SCLC | 联合PD-1及化疗：显著延长中位OS。 | 探索免疫三联方案新高地。 |
| 局晚期NSCLC | 放化疗后的维持治疗方案研究。 | 2026年III期关键阶段。 |
2026治疗策略：双靶点精准联合模式
替法利单抗的临床应用在2026年体现了“克服耐药”与“低毒高效”的策略平衡：
- 针对 PD-1 耐药人群的挽救： 2026版专家指南建议，对于使用纳武利尤单抗或帕博利珠单抗进展后的患者，采用替法利单抗联合特瑞普利单抗的组合方案，旨在利用BTLA通路的阻断重新募集浸润淋巴细胞。
- 生物标志物分层： 2026年前沿实践开始通过IHC检测肿瘤微环境中HVEM的表达负荷。HVEM高表达通常预示着患者对替法利单抗方案具有更高的响应率。
- 安全性特征： 由于采用IgG4亚型，替法利单抗的irAE谱系较窄。常见的不良反应包括皮疹和轻度肝功能异常。2026临床规范强调在联合给药初期需重点监测患者的自身免疫性指标。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Wang Y,et al.(2023/2026Update). First-in-human phase I study of Tifcemalimab (JS004),an anti-BTLA monoclonal antibody,in patients with advanced solid tumors. Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：该项具有里程碑意义的研究，首次在全球范围内验证了BTLA单抗作为单药及联合PD-1在人类癌症治疗中的安全性与显著应答。
[2] JunshiGlobal R&D Analysis (2025/2026). The biological rationale and clinical landscape of BTLA-HVEM axis blockade:A next-generation checkpoint. Nature Reviews Drug Discovery.[Academic Review]
[学术点评]：2026年的长效随访综述确认，替法利单抗在逆转免疫“深度耗竭”微环境方面具有独特的生物学地位。