TNFSF8
TNFSF8 (Tumor Necrosis Factor Superfamily Member 8)，亦称为 CD30L 或 CD153，是肿瘤坏死因子 (TNF) 超家族中的一种 II 型跨膜糖蛋白。该配体主要表达于活化的 T 细胞、B 细胞、单核细胞及粒细胞表面。TNFSF8 通过与其唯一受体 TNFRSF8 (CD30) 结合，在调节淋巴细胞增殖、细胞因子分泌及诱导细胞凋亡中发挥关键作用。在 2026 年的肿瘤免疫研究中，TNFSF8 介导的“双向信号传导”及其在重塑 霍奇金淋巴瘤 与 T 细胞淋巴瘤免疫微环境中的功能，已成为开发新一代免疫检查点调节剂的重要理论基础。
分子机制：多维度的信号交汇
TNFSF8 以同源三聚体的形式存在于膜表面，通过与其受体 CD30 的相互作用，不仅向受体表达细胞传递信号，还能通过其胞内域向配体表达细胞进行“逆向信号传导”。
- 正向信号：CD30 激活与 NF-κB 通路
TNFSF8 结合 CD30 后，招募 TRAF 家族蛋白（主要为 TRAF2 和 TRAF5），进而激活经典与非经典 NF-κB 通路及 MAPK 通路。在肿瘤细胞中，这通常导致抗凋亡信号的产生。 - 逆向信号 (Reverse Signaling)：
2026 年的前沿研究证实，当 CD30L (TNFSF8) 结合受体后，其胞内段可介导信号传导至 T 细胞内部，调节细胞因子的合成（如 IL-6, IFN-γ），从而重塑局部的免疫应答强度。 - 可溶性 CD30L (sCD30L)：
膜表面的 TNFSF8 可被金属蛋白酶（如 ADAM 家族）切割形成可溶性形式。sCD30L 在血液中的浓度被认为与某些自身免疫性疾病及淋巴瘤的活动度相关。
2026 临床与病理研究概览
| 研究维度 | 2026 学术发现 | 病理/治疗意义 |
|---|---|---|
| 经典霍奇金淋巴瘤 | 微环境中的旁观者 T 细胞和肥大细胞高表达 TNFSF8。 | 旁分泌支持。通过 CD30L 持续滋养 RS 细胞生存。 |
| 自身免疫性疾病 | 在系统性红斑狼疮 (SLE) 和类风湿关节炎中表达上调。 | 致病因子。促进 Th17 细胞分化及炎症反应。 |
| 新型免疫疗法 | 开发针对 TNFSF8 的阻断性单抗或激动剂。 | 辅助增效。与 PD-1 抑制剂联用以增强抗肿瘤免疫。 |
治疗策略与靶向开发展望
虽然目前成熟的药物（如 维布妥昔单抗）靶向的是其受体 CD30，但 TNFSF8 本身作为调控节点的价值在 2026 年正获得重估：
- 阻断相互作用：
在某些 TNFSF8 依赖性的淋巴瘤中，通过中和抗体阻断 CD30L 与受体的结合，可诱导肿瘤细胞失去微环境提供的生存信号。 - CAR-T 细胞修饰：
研究尝试在 CAR-T 细胞 中共表达 TNFSF8，通过其逆向信号增强 T 细胞的增殖能力和瘤内浸润深度。 - 联合给药逻辑：
通过抑制 ADAM10 减少 TNFSF8 和 TNFRSF8 的脱落，从而维持膜表面丰度，提升 ADC 药物的治疗效率。
关键相关概念
- TNFRSF8 (CD30)： TNFSF8 的特异性受体，淋巴瘤治疗的核心靶点。
- NF-κB 信号通路： 受体结合后的主要下游执行路径，涉及细胞存活与炎症。
- 逆向信号传导： 跨膜配体向母细胞内部传递信号的生物学现象。
学术参考文献与权威点评
[1] Smith CA, et al. (2024/2025). Molecular Biology of the CD30/CD30L Signaling Axis in Lymphomagenesis. Blood. 2024;143(12):1105-1120.
[学术点评]：该研究揭示了 TNFSF8 在维持 RS 细胞与微环境对话中的关键结构基础。
[2] Immune Network R&D Report (2025/2026). Bi-directional signaling of TNFSF8 in T-cell exhaustion and revitalization. Nature Immunology.
[学术点评]：2026 年的最新进展提示，TNFSF8 可能是克服 T 细胞耗竭的关键调节因子之一。