Saridegib

沙立德吉（Saridegib；研发代号：IPI-926）是一种强效、口服活性的 Hedgehog 通路抑制剂。该分子由 Infinity Pharmaceuticals 开发，通过特异性结合 G 蛋白偶联受体样蛋白 Smoothened（SMO），有效阻断 Hedgehog (Hh) 信号传导。在临床开发早期，沙立德吉曾被寄予厚望用于治疗 基底细胞癌 (BCC)、骨髓纤维化 及 胰腺癌。尽管其在部分实体瘤中展现了生物学活性，但其复杂的基质调节作用在临床转化中面临了巨大挑战，目前更多作为研究 Hh 通路调控肿瘤微环境的重要 工具药。

沙立德吉 (Saridegib)

Potent SMO Antagonist · 点击展开

IPI-926 Structure
Cyclopamine Derivative

研发公司: Infinity Pharmaceuticals

核心靶点	SMO (Smoothened)
分子式	$C_{29}H_{48}N_{2}O_{3}S$
化学分类	环巴胺 (Cyclopamine) 衍生物
CAS 登记号	1107129-94-1
给药途径	口服 (Oral)
临床地位	研究性药物 / 临床二期

药理机制：精准阻断 Hh 信号级联

沙立德吉通过对 Hedgehog 通路核心元件的高度亲和力，实现对肿瘤生长的负向调控：

• SMO 受体拮抗： 沙立德吉是天然产物 环巴胺 的半合成衍生物，其对 SMO 受体的结合能力显著增强。它通过锁定 SMO 的活性构象，阻止 Hh 通路向胞内传递信号。
• Gli 转录因子抑制： 阻断 SMO 后，下游 Gli1 和 Gli2 蛋白的激活受到抑制，从而下调促增殖和抗凋亡基因的转录。
• 基质耗竭假说（Stroma Depletion）： 在胰腺癌研究中，沙立德吉曾被用于尝试“通过抑制 Hh 通路来减少肿瘤周围密集的基质，从而改善化疗药物的递送”。这一假说揭示了通路抑制对肿瘤微环境的深远影响。

临床矩阵：沙立德吉的临床探索历程

临床场景	研究人群	临床价值与发现	当前结论
基底细胞癌	晚期或转移性 BCC	展现出肿瘤缩小的客观缓解。	被后来的 维莫德吉 等同类药物超越。
胰腺腺癌	联合 吉西他滨 治疗	曾因“联合组生存期短于对照组”而终止。	失败预警： 提示 Hh 通路对肿瘤具有某些未知的保护/维持作用。
软骨肉瘤	局部晚期或转移性	探索其对分化不良细胞的抑制效果。	目前处于针对特定亚型的探索性研究中。

安全性管理：Hedgehog 通路抑制的共性风险

• 消化系统反应： 最常见的不良事件包括恶心、呕吐以及 味觉障碍（Dysgeusia）。
• 肌肉系统毒性： 患者常报告 肌肉痉挛，这是由于该通路参与维持肌肉稳态及电解质平衡所致。
• 脱发 (Alopecia)： 由于 Hh 通路对毛囊发育的关键作用，长期服用常导致非瘢痕性脱发。
• 肝毒性监测： 临床研究中观察到部分患者出现 转氨酶升高，需定期检查肝功能。

关键相关概念

Hedgehog 通路：在胚胎发育及成体干细胞稳态中至关重要的信号轴。

维莫德吉 (Vismodegib)：全球首个获批的 SMO 抑制剂，施贵宝/罗氏开发。

环巴胺：最初发现于“独眼羊”现象中的天然致畸物，是沙立德吉的结构原型。

Gorlin 综合征：由于 PTCH1 突变导致 Hh 通路恒定激活的一种遗传病。

       学术参考文献与行业洞察
       

[1] Rudin CM, et al. (2009). Treatment of medulloblastoma with Hedgehog pathway inhibitor GDC-0449. NEJM (Note: context comparison with IPI-926 developments).
[核心点评]：沙立德吉作为早期开发的代表，揭示了 Hh 抑制剂在基底细胞癌治疗中的开创性地位。

[2] Infinity Pharmaceuticals Archive. IPI-926 (Saridegib) Clinical Trial Termination for Pancreatic Cancer. [Official Data]. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 该案例是肿瘤微环境研究史上的转折点，重塑了科学界对基质在癌症保护中作用的认知。

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