SHR-A1201
SHR-A1201 是由中国 恒瑞医药 自主研发的一种针对人表皮生长因子受体 2（HER2）的抗体偶联药物（ADC）。该药物是首个国产 恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab emtansine，简称 T-DM1）的生物类似药，由 曲妥珠单抗 通过硫醚连接子（SMCC）与微管抑制剂 DM1 偶联而成。SHR-A1201 旨在通过抗体介导的靶向性，将高效毒素精准送达 HER2 阳性肿瘤细胞内部。临床研究主要聚焦于 HER2阳性乳腺癌 的后线治疗，作为恒瑞医药在 ADC 领域的早期探索性产品，它为后续 SHR-A1811 等新一代 ADC 的开发奠定了重要的技术基础。
分子机制：精准靶向与胞内毒素释放
SHR-A1201 作为第一代 ADC 技术的代表性产物，通过以下路径发挥抗肿瘤活性：
- HER2 特异性结合： 药物通过 曲妥珠单抗 部分识别并结合肿瘤细胞表面的 HER2 受体，保留了抗体原有的抑制信号传导和诱导 ADCC（细胞毒性）的能力。
- 内吞与溶酶体降解： ADC 复合物经受体介导内吞进入细胞。由于采用不可裂解连接子 SMCC，药物需在溶酶体内通过溶酶体蛋白酶降解抗体部分，释放出含有载荷的氨基酸复合物（Lys-SMCC-DM1）。
- 微管蛋白抑制： 释放的载荷 DM1 是一种强力的微管蛋白抑制剂，通过阻止微管装配诱导细胞周期阻滞于 G2/M 期，最终导致细胞凋亡。
- 代谢稳定性： SMCC 连接子在血浆中具有极高的稳定性，可显著降低载荷在血液循环中的非特异性释放，从而降低全身毒性。
临床图谱：SHR-A1201 研发进展矩阵
| 研究阶段 | 核心指标与数据摘要 | 研发地位 |
|---|---|---|
| I 期临床试验 | 在 4.8 mg/kg 剂量组观察到明显的抗肿瘤活性。安全性良好，未见严重 ADA 反应。 | 确立了药物在中国 HER2 阳性乳腺癌患者中的初步耐受性。 |
| 生物等效性研究 | 与原研 T-DM1 在 PK/PD（药代动力学）方面具有高度相似性。 | 作为首个进入临床的国产 T-DM1 类似物，具有开创性意义。 |
| 策略迭代 | 后续研发重心逐步转向具有更强旁观者效应的新型 ADC。 | 为 SHR-A1811 等后续重磅管线提供了平台经验。 |
治疗策略：安全性监控与临床考量
- 血液学管理： 治疗期间需重点监测 血小板减少。作为 T-DM1 及其类似物的常见副反应，血小板计数是剂量调整的重要参考依据。
- 肝功能毒性： 需定期复查 ALT（谷丙转氨酶）及 AST（谷草转氨酶），部分患者可能出现轻中度肝酶升高，通常为可逆性。
- 神经毒性预防： DM1 载荷可能引起轻微的外周神经病变，用药期间应询问患者是否有肢端麻木或刺痛感。
- 给药周期： 临床研究常采用每 3 周一次（Q3W）的静脉输注频率。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Li Q, et al. (2023). Safety, tolerability, pharmacokinetics and immunogenicity of SHR-A1201 in patients with HER2-positive advanced breast cancer: an open, phase I dose-escalation study. Anticancer Drugs. 2023;34(6):763-774.
[学术点评]：该研究确证了 SHR-A1201 在中国受试者中的安全性和药代动力学特性，为后续生物类似药的对比研究奠定了基础。
[2] Hengrui Medicine. (2024). Development and validation of pharmacokinetics assays for a novel HER2-targeting ADC (SHR-A1201). Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2024.
[学术点评]：详细阐述了针对 SHR-A1201 开发的生物分析方法，对于 ADC 药物的质量控制和 PK 研究具有参考价值。