ROS1 激酶结构域突变
ROS1 激酶结构域突变（ROS1 Kinase Domain Mutations）是指在 ROS1 融合阳性 非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受靶向治疗（尤其是第一代药物 克唑替尼）后，肿瘤细胞为逃避药物抑制而发生的获得性耐药突变。由于 ROS1 与 ALK 的激酶结构域具有高度同源性（约 77%），两者的耐药突变谱也非常相似。最常见的耐药突变是位于溶剂前沿的 G2032R（约占耐药病例的 40%），它会导致第一代和部分第二代药物失效。新一代大环内酰胺类抑制剂（如 瑞波替尼、他雷替尼）的设计初衷正是为了克服这一顽固突变。
突变全景：从 G2032R 说起
ROS1 的突变位点与 ALK 高度对应。由于克唑替尼最初是为 MET 设计的，后来发现对 ALK 和 ROS1 有效，因此这三个激酶的耐药位点（如溶剂前沿区）也表现出惊人的一致性。
| 突变位点 | 功能分类 | 克唑替尼 恩曲替尼 |
洛拉替尼 (3代) |
瑞波替尼 他雷替尼 |
|---|---|---|---|---|
| I. 溶剂前沿突变 (最常见) | ||||
| G2032R | 对应 ALK G1202R | 高度耐药 | 中等/耐药 | 敏感 |
| D2033N | 溶剂前沿 | 耐药 | 敏感 | 敏感 |
| II. 守门员突变 (Gatekeeper) | ||||
| L2026M | 对应 ALK L1196M | 耐药 | 敏感 | 敏感 |
| III. 其他位点 | ||||
| S1986Y/F | 对应 ALK C1156Y | 耐药 | 敏感 | 敏感 |
核心耐药机制：G2032R
最难攻克的堡垒
G2032R 是 ROS1 阳性患者使用克唑替尼后最常见的突变。其机制是位于 ATP结合口袋 溶剂前沿的甘氨酸（Gly, G）突变为精氨酸（Arg, R）。精氨酸巨大的侧链和正电荷产生了强烈的空间位阻和静电排斥，直接把克唑替尼和恩曲替尼“挤”出了结合位点。
[Image:Mechanism_of_ROS1_G2032R_resistance.png]
新一代药物的突破
针对 G2032R，新一代 ROS1 抑制剂采用了独特的设计策略：
- 瑞波替尼 (Repotrectinib)：
一种大环内酰胺类抑制剂。它的分子结构比较紧凑（大环结构），能够精确地折叠进突变后的结合口袋，避开 G2032R 的位阻。临床数据显示，其对 G2032R 突变患者具有显著疗效，已获 FDA 批准。 - 他雷替尼 (Taletrectinib)：
另一种高效的 ROS1/NTRK 抑制剂，对 G2032R 同样表现出优异的抑制活性，且脑透过率高，目前处于后期临床开发阶段。 - 洛拉替尼 (Lorlatinib)：
虽然是 ALK 的三代药，但它对 ROS1 G2032R 的活性较弱（与 ALK G1202R 的高度敏感形成对比）。因此，在 ROS1 领域，洛拉替尼主要用于其他非 G2032R 的耐药突变。
学术参考文献与权威点评
[1] Shaw AT, et al. (2019). Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine.
[奠基之作]：确立了克唑替尼作为 ROS1 阳性肺癌一线治疗的标准地位，但也指出了耐药不可避免的问题。
[2] Gainor JF, et al. (2017). Molecular mechanisms of resistance to crizotinib in ROS1-positive lung cancer. JCO Precision Oncology.
[机制解析]：通过对耐药患者样本的测序，首次确认 G2032R 是 ROS1 最主要的耐药突变，并指出了其对 Lorlatinib 的不敏感性。
[3] Drilon A, et al. (2024). Repotrectinib in ROS1-Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.
[TRIDENT-1研究]：证实了瑞波替尼在 TKI 经治（含 G2032R 突变）患者中具有同类最佳（Best-in-class）的疗效，推动了新药上市。