RO4987655

RO4987655（通用名：瑞法替尼 / Refametinib；研发代号：CH4987655、BAY 86-9766）是一种口服、强效且高度选择性的 MEK1/2 变构抑制剂。该药物最初由 中外制药（Chugai Pharmaceutical）研发，随后由 罗氏（Roche）和 拜耳（Bayer）进行临床开发。RO4987655 通过非 ATP 竞争性的方式结合在 MEK 酶的变构位点，精准拦截 MAPK/ERK 信号通路。临床研究重点探索了该药在携带 RAS 或 RAF 突变的实体瘤（如 肝细胞癌 和 黑色素瘤）中的治疗潜力，是研究肿瘤通路联合阻断的重要工具药物。

RO4987655 (瑞法替尼)

Selective MEK1/2 Inhibitor · 点击展开

Refametinib Structure
Allosteric Binding Icon

类别: 变构激酶抑制剂

核心靶点	MEK1, MEK2
分子式	$C_{19}H_{20}F_{3}IN_{2}O_{5}S$
分子量	572.34 Da
CAS 登记号	923032-37-5
研发代码	RO4987655 / CH4987655
给药方式	口服

分子机制：变构抑制驱动的“断路器”

RO4987655 属于新一代 变构抑制剂，其药理特性显著区别于传统的竞争性抑制剂：

• 高效位点选择： 它结合在 MEK 酶内一个独特的、非 ATP 结合的口袋中。这种机制使其即使在细胞内 ATP 浓度很高的情况下，依然能保持极强的抑制效力。
• 截断 ERK 磷酸化： 通过锁定 MEK1/2 的构象，阻断其对下游 ERK 蛋白的激活磷酸化。ERK 的失活会导致转录因子无法入核，从而抑制细胞周期相关基因（如 Cyclin D1）的表达。
• 精准打击 RAS 驱动： 在 RAS 突变（如 KRAS 或 NRAS）肿瘤中，MAPK 通路处于强制开启状态。RO4987655 作为下游节点的“断路器”，能有效对冲上游突变带来的异常增殖信号。

临床矩阵：RO4987655 关键研究产出

研究领域	联合方案	受试人群特征	核心发现
肝细胞癌 (HCC)	+ 索拉非尼	携带 RAS 突变 的晚期患者	展现出显著的协同抗肿瘤活性，提高疾病控制率。
黑色素瘤	单药探索	BRAF 或 NRAS 突变型	观察到客观缓解，但需警惕获得性耐药。
安全性评估	-	剂量递增人群	主要副反应为痤疮样皮疹及 血肌酸激酶 (CPK) 升高。

治疗策略与安全性管理

• 毒性特征： 作为典型的 MEK 抑制剂，RO4987655 的毒性谱包括 痤疮样皮疹、胃肠道反应以及肌肉毒性（表现为 CPK 升高）。这通常反映了通路在正常组织（如皮肤和肌肉）中的生理功能受抑。
• 垂直联合应用： 为克服单一通路的反馈激活，临床常采用“垂直阻断”策略，例如将 RO4987655 与 RAF 抑制剂 或 EGFR 抑制剂 联用。
• 生物标志物筛选： 基因组学检测（如 NGS）是应用该药的前提，明确 KRAS/NRAS 状态对于预测疗效至关重要。

关键相关概念

MAPK/ERK 通路：调控细胞增殖、存活最核心的级联反应。

曲美替尼 (Trametinib)：首个获批的 MEK 抑制剂，可作为该领域的金标准参考。

变构位点：指酶上非催化活性中心的结合区域，具有更高的靶向选择性。

中外制药：该分子的最初发现机构，擅长开发高度精准的小分子激酶抑制剂。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Isshiki H, et al. (2011). Discovery of RO4987655: A highly potent and selective MEK inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry.
[核心点评]：该文献详细描述了 RO4987655 的化学合成路径及其在结构生物学上的变构优势。

[2] Weekes CD, et al. (2013). Phase I study of the MEK inhibitor RO4987655 (CH4987655) in patients with advanced solid tumors. Clinical Cancer Research.
[学术价值]：[Academic Review] 该临床试验评价了 RO4987655 的药代动力学及其在早期剂量评估中的安全性数据。

           MEK 靶向治疗家族 · 知识图谱导航