RAF265

RAF265（研发代号：CHIR-265）是一种口服的、具有生物活性的 多靶点激酶抑制剂。该分子最初由 Chiron 公司发现，随后由 诺华（Novartis）开发。其核心药理特征在于能够同时抑制 BRAF（包括野生型和 V600E 突变型）以及 VEGFR2（血管内皮生长因子受体 2）。这种“双重打击”策略旨在通过阻断 MAPK 信号通路 抑制肿瘤增殖，同时通过拦截血管生成切断肿瘤的营养供应。虽然在 转移性黑色素瘤 的早期临床研究中表现出活性，但随着更具选择性的 BRAF 抑制剂（如达拉非尼）问世，RAF265 目前更多作为转化医学研究的重要工具。

RAF265 (CHIR-265)

BRAF / VEGFR2 Dual Inhibitor · 点击展开

类别: 多靶点激酶抑制剂

核心靶点	BRAF, VEGFR2
次要靶点	CRAF, PDGFRβ, KIT
分子式	C24H16F3N5O
分子量	447.41 Da
UniProt (BRAF)	P15056
开发阶段	II 期 (部分中止)

分子机制：信号通路的垂直双阻断

RAF265 的设计逻辑体现了早期精准医疗对肿瘤复杂性的理解，即尝试在单一分子中整合抗增殖与抗血管生成功能。

• RAF 激酶封锁： 该药能够强力抑制 BRAF V600E 突变蛋白（$IC_{50}$ 低至纳米级），阻断 MEK/ERK 信号的下行传导。这对于依赖该通路的黑色素瘤细胞具有直接的促凋亡作用。
• 抑制血管内皮信号： 通过结合 VEGFR2，RAF265 能够降低肿瘤微环境中的微血管密度（MVD），限制肿瘤的扩张与营养摄取。
• 泛 RAF 活性： 与某些仅针对突变体的药物不同，RAF265 对 CRAF 亦有显著抑制作用，这在理论上有助于减少旁路耐药的发生。

临床矩阵：早期探索与数据反馈

临床场景	研究人群	观察指标	核心发现
转移性黑色素瘤	BRAF V600 突变型患者	疾病控制率 (DCR)	表现出肿瘤缩小的迹象，但整体客观缓解率 (ORR) 低于高选择性单药。
实体瘤一期试验	晚期经治实体瘤	PK/PD 参数	证实了口服吸收良好，并观察到动态血管造影的变化。
安全性风险	-	不良事件 (AEs)	表现出皮肤毒性及 高血压，反映了 VEGFR 抑制的脱靶效应。

历史评价：多靶点向高选择性的过渡

• 耐受性平衡： RAF265 的多靶点特性虽然增加了治疗维度，但也带来了较复杂的副作用谱，限制了其 剂量强度。这使得它在纯粹的 BRAF 驱动肿瘤中，不如 威罗菲尼 等高选择性药物易于滴定。
• 研发转向： 该药的研发经验促使制药行业转向了更精准的“BRAF 抑制剂 + MEK 抑制剂” 联合疗法 模式，而非在单个分子上追求过多的靶点覆盖。
• 转化研究价值： 作为 泛 RAF 抑制剂 的先驱之一，RAF265 在探索如何克服 MAPK 通路反馈活化 方面提供了宝贵的实验数据。

关键相关概念

BRAF V600E：约 50% 黑色素瘤患者携带的驱动突变，是 RAF265 的首要靶点。

VEGFR2：血管生成的核心受体，RAF265 通过抑制它来实现“饥饿疗法”。

多激酶抑制剂：一类能同时针对多个不同家族激酶的药物，如索拉非尼。

MAPK 通路：调控细胞生长的核心信号轴，涉及 Ras-Raf-MEK-ERK 四级级联。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Falchook GS, et al. (2013). A phase I study of the multi-kinase inhibitor RAF265 in patients with advanced solid tumors. The Journal of Clinical Oncology (JCO).
[核心点评]：该研究确立了 RAF265 在人类受试者中的安全剂量范围及初步疗效信号。

[2] Su F, et al. (2012). RAF265, a dual BRAF and VEGFR2 inhibitor, prevents growth of BRAF-mutant tumors. Molecular Cancer Therapeutics. [Academic Review].
[学术价值]：[Academic Review] 该综述从结构生物学角度深入分析了 RAF265 对突变激酶的变构抑制优势。

           RAF 靶向治疗图谱 · 知识图谱导航