Proxalutamide
普克鲁胺（Proxalutamide，研发代码：GT0918）是由开拓药业（Kintor Pharma）自主研发的一种新型、强效的第二代雄激素受体（AR）拮抗剂。与传统的AR拮抗剂（如恩扎卢胺）相比，普克鲁胺具有独特的双重作用机制：它不仅能够竞争性抑制双氢睾酮（DHT）与AR的结合，还能诱导AR蛋白的下调及降解。在临床应用中，普克鲁胺主要用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）及AR阳性乳腺癌。其优秀的药代动力学特性和较低的中枢神经系统渗透性，使其在降低癫痫等不良反应风险方面展现出显著的临床优势。
分子机制：深度拦截AR信号轴
普克鲁胺的作用机制体现了对传统AR拮抗剂的迭代优化，通过多层次阻断雄激素信号传导：
- 高效竞争结合：普克鲁胺以极高的亲和力与AR的配体结合域（LBD）结合，阻断内源性雄激素引发的受体激活。
- 诱导受体降解：与传统药物仅占位不同，普克鲁胺能显著降低细胞内AR蛋白的表达总量。这种“降解”效应能更彻底地消除肿瘤细胞的生长动力，有效应对由AR基因扩增导致的耐药。
- 抑制核转运：结合后的AR复合物无法有效地发生二聚化并进入细胞核，从而阻断了促癌基因（如PSA、TMPRSS2）的转录启动。
- 抑制AR变异体：研究显示普克鲁胺对某些AR剪接变异体（如AR-V7）亦具有潜在的抑制潜力。
临床应用与适应症图谱
| 目标适应症 | 病理驱动特征 | 临床研究现状与获益 |
|---|---|---|
| 转移性去势抵抗性前列腺癌 | AR 驱动的化疗耐药 | 作为二线或后线疗法，显著降低患者的 PSA 水平并延缓影像学进展。 |
| AR+ 三阴性乳腺癌 | 雄激素受体阳性表达 | 探索其通过抑制 AR 信号通路为难治性乳腺癌患者提供新的内分泌方案。 |
| 雄激素性脱发 | 毛囊细胞 AR 过敏 | 临床前及早期研究显示其在局部调节雄激素环境中的潜力。 |
诊疗策略：精准分层与安全性管理
普克鲁胺的临床管理强调疗效动态评估与长期毒性闭环：
- PSA动态监测：前列腺癌患者需定期检测PSA水平。PSA较基线下降 50% 以上（PSA50）是判断普克鲁胺早期应答的关键指标。
- 分型治疗逻辑：针对mCRPC患者，应用前应结合既往阿比特龙或恩扎卢胺的用药史，优先筛选具有AR通路依赖证据的亚群。
- 中枢安全性优势：由于普克鲁胺对血脑屏障的穿透力受限，其癫痫等中枢神经系统副反应发生率较低，尤其适合高龄或合并心脑血管疾病的患者。
- 代谢风险管控：需关注疲劳、高血压及胃肠道反应。建议长期用药者辅以生活方式干预并定期评估骨矿物质密度。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Tong YZ, et al. (2020). A Phase 1/2 Study of Proxalutamide (GT0918) in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Journal of Clinical Oncology. 38(15_suppl):5545.[Academic Review]
[权威点评]：早期临床数据显示了普克鲁胺在后线前列腺癌治疗中的高效性及良好的安全性特征。
[2] Kintor Pharmaceutical Data. Proxalutamide's dual mechanism: Antagonism and degradation of the Androgen Receptor. Molecular Cancer Therapeutics.
[核心价值]：揭示了普克鲁胺通过蛋白降解途径克服二代内分泌治疗耐药的生化优势。