Mekinist
迈吉宁（Mekinist，通用名：曲美替尼 / Trametinib）是由 诺华（Novartis）研发的一种高选择性、可逆性的 MEK1 和 MEK2 激酶抑制剂。作为 **MAPK 通路** 的核心靶向药，迈吉宁主要通过阻断激酶活性，抑制肿瘤细胞的增殖与存活。临床上，迈吉宁通常与 **BRAF 抑制剂**（如 **达拉非尼**）联合使用，用于治疗携带 BRAF V600 突变的晚期 黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）及 间变性甲状腺癌。2026 年临床共识将其定位为 BRAF 驱动型癌症的标准联合方案，显著降低了单药治疗产生的获得性耐药风险。
分子机制：深度阻断 MAPK 通路
迈吉宁通过精确打击信号传导链的关键环节发挥作用：
- 变构抑制效应： 迈吉宁结合在 MEK 激酶的变构位点，导致蛋白构象改变，从而抑制 MEK1/2 的催化活性，防止下游 ERK 磷酸化。
- 协同阻断： 在 BRAF 突变的肿瘤中，信号通路的持续激活依赖于 RAF 磷酸化 MEK。迈吉宁与 BRAF 抑制剂联合使用，实现了对该通路的“双重钳夹”，最大限度地减少了代偿性激活。
- 抑制反馈补偿： 这种联合疗法能显著延迟因单靶点抑制导致的 MAPK 通路 重新激活，这是对抗肿瘤 获得性耐药 的关键。
临床景观：迈吉宁核心研究与获益矩阵
| 疾病分类 | 关键临床试验 (COMBI系列) | 里程碑数据 |
|---|---|---|
| 晚期黑色素瘤 (BRAF+) | COMBI-v：迈吉宁+达拉非尼联合治疗。 | 中位 OS 达 25.1 个月，5年生存率显著提升。 |
| 黑色素瘤 (辅助治疗) | COMBI-AD：术后一年辅助治疗。 | 降低 50% 以上的复发或死亡风险。 |
| 晚期 NSCLC (V600E) | 临床 Study BRF113928。 | ORR 超过 60%，确立为一线治疗方案。 |
治疗策略：安全性监控与用药共识
- 发热反应管理： 迈吉宁联合方案中最常见的副作用是 发热。一旦出现 38.5℃ 以上高热，应考虑暂停用药，并在热退后从低剂量重新开始。
- 眼部与心脏毒性： 治疗期间需定期监测 LVEF（左心室射血分数）及眼底检查，警惕视网膜色素上皮脱离（RPED）。
- 检测标准准入： 用药前必须通过 NGS 或 PCR 确证存在 BRAF V600E 或 V600K 突变。
- 给药要求： 迈吉宁空腹服用（餐前 1 小时或餐后 2 小时），并需在 2-8℃ 环境下避光冷藏保存。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Robert C, et al. (2015/2019 updated). Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. The New England Journal of Medicine. 381(7):626-636.
[学术点评]：该项里程碑式的长期随访研究确证了迈吉宁联合方案在黑色素瘤治疗中的治愈潜力和长效生存获益。
[2] Planchard D, et al. (2024 updated). Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant advanced non-small-cell lung cancer. The Lancet Oncology.
[学术点评]：最新临床指南将该双靶方案列为 BRAF 突变肺癌的一线标准选择。