托法替布
托法替布（Tofacitinib），商品名为尚杰或捷适（Xeljanz），是全球首个获批用于治疗免疫介导性疾病的口服 JAK抑制剂。作为第一代泛 JAK 抑制剂，它主要针对 JAK1 和 JAK3 亚型，通过阻断 JAK-STAT 信号通路，调节多种促炎细胞因子的生物效应。托法替布目前广泛应用于 类风湿关节炎、强直性脊柱炎 及 溃疡性结肠炎 的系统治疗。尽管后续更高选择性的抑制剂已相继问世，托法替布仍是该领域临床应用证据最为充分、随访时间最长的标杆药物，其安全性评估数据（如 ORAL Surveillance 研究）对整个 JAK 抑制剂家族的监管具有深远影响。
分子机制：信号通路的广谱调节
托法替布作为一种 ATP 竞争性激酶抑制剂，其生化机制在于精确截断细胞因子受体下游的爆发式信号传导：
[Image showing Tofacitinib blocking common gamma chain receptors and the JAK1/3 STAT activation cycle]
- 拦截 JAK 家族活性： 托法替布进入激酶域的 ATP 结合口袋，重点抑制 JAK3 和 JAK1。JAK3 主要表达于造血细胞并结合通用 gamma 链受体，这意味着该药能高效调节 IL-2, 4, 7, 9, 15, 21 等关键免疫信号。
- 下游效应： 通过阻止 STAT 蛋白（特别是 STAT1, STAT3 和 STAT5）的磷酸化，托法替布抑制了细胞核内炎症基因的转录。这种作用减少了多种炎性递质的生成，从而迅速减轻关节滑膜的肿胀及肠粘膜的侵蚀。
- 多靶点影响： 虽然主要针对 JAK1/3，但高浓度下托法替布也会影响 JAK2，这解释了其在调节 IL-6 信号方面的强效性，但也部分涉及了对红细胞生成素（EPO）受体信号的干扰。
临床景观：核心适应症与关键数据
托法替布的临床开发通过庞大的 ORAL 系列研究，确立了其在多种慢性炎症领域的一线/二线治疗地位。
| 适应症领域 | 研究证据 | 临床意义 (2025) |
|---|---|---|
| 类风湿关节炎 | ORAL Standard / Sync | 单药或联合 MTX 疗效显著，24 小时内起效，是生物制剂后的首选口服方案。 |
| 溃疡性结肠炎 | OCTAVE 系列研究 | 首个获批用于 UC 的口服 JAK 抑制剂，尤其适用于 TNF 抑制剂失败的难治性患者。 |
| 强直性脊柱炎 | Phase 3 研究 | 显著改善腰痛及躯体活动功能，拓宽了其在中轴型脊柱关节炎中的应用。 |
治疗策略：安全性管理与风险识别
- 剂量管理： 标准给药为 5mg 每日两次。针对溃疡性结肠炎，初始诱导期可使用 10mg 每日两次以期快速进入缓解，维持期需减至 5mg。
- 黑框警告与 MACE 风险： 2022 年后，FDA 及各国监管机构基于 ORAL Surveillance 研究结果，加强了针对 JAK 抑制剂的风险提示，重点关注高龄、吸烟患者的 心血管事件 (MACE) 及 静脉血栓 风险。
- 感染监控重点： 特别需预防 带状疱疹 的激活。临床建议在起始托法替布治疗前，若无禁忌证，建议患者接种灭活带状疱疹疫苗。
关键相关概念
- JAK-STAT： 托法替布拦截的核心分子路径。
- 泛JAK抑制剂： 托法替布的药理分类，区别于选择性亚型抑制剂。
- ORAL系列研究： 支撑托法替布上市及安全性评价的大规模临床试验集。
- 带状疱疹再激活： 托法替布治疗中最具特征性的感染副作用。
- 细胞因子风暴： 托法替布曾探索用于重症炎症反应干预的研究场景。
学术参考文献与权威点评
[1] O'Shea JJ, et al. (2013). Janus kinase inhibitors in autoimmune diseases. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：JAK 通路奠基性论述。详述了托法替布作为 JAK3 抑制剂最初的研发初衷及其在免疫系统中的核心角色。
[2] van Vollenhoven RF, et al. (2012). Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. NEJM.
[学术点评]：关键 RCT 研究。首次证明了托法替布在头对头研究中具有与经典生物制剂相当的治疗效能。
[3] Ytterberg SR, et al. (2022). Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis (ORAL Surveillance). NEJM.
[学术点评]：该项大型上市后安全性研究是临床指南修改的基石，确立了 JAK 抑制剂在特定高危人群中的监测必要性。