HLA杂合性丢失
HLA杂合性丢失（HLA Loss of Heterozygosity, HLA-LOH）系肿瘤细胞在免疫压力下发生的一种关键染色体变异，表现为位于第 6 号染色体短臂（6p21.3）上的主要组织相容性复合体（MHC）等位基因发生物理缺失。与导致 MHC-I 类分子全面丧失的 B2M 突变不同，HLA-LOH 具有等位基因特异性，其通过消除承载特定新抗原的 HLA 等位基因，使肿瘤实现精准的“免疫隐身”。该现象是导致免疫检查点抑制剂及 TCR-T 疗效受限的主要遗传学机制之一。
分子机制：等位基因特异性的免疫逃逸
HLA-LOH 的生物学本质是肿瘤进化过程中的负向筛选结果，其对抗原提呈的影响具有高度选择性：
- 物理缺失与表型失活： 通过大规模的染色体片段删除，肿瘤细胞永久性地移除了一套 HLA 单倍型。这使得原本由该单倍型提呈的新抗原无法形成 pMHC 复合物，导致特异性 CD8+ T细胞 无法识别。
- 免疫压力的产物： 在具有高新抗原负荷的肿瘤（如非小细胞肺癌）中，免疫系统会对携带强抗原的克隆施加清除压力，进而筛选出发生 HLA-LOH 的逃逸克隆。
- 保留功能的逃逸： 与 B2M 突变导致的全面 MHC-I 缺失不同，HLA-LOH 往往保留了另一套 HLA 单倍型，这可能使肿瘤细胞避免被 NK细胞 通过“缺失自我”机制清除。
HLA-LOH 与其他提呈缺陷表型之对照
在肿瘤微环境解析中，区分不同维度的提呈缺陷对于制定辅助决策方案至关重要：
| 特征维度 | HLA-LOH | B2M 突变 | 表观遗传下调 |
|---|---|---|---|
| 影响范围 | 特定等位基因丢失 | MHC-I 全面丧失 | 表达水平降低 |
| 可逆性 | 不可逆（基因组缺失） | 不可逆（基因突变） | 可逆（如联用 IFN-γ） |
| NK 细胞敏感度 | 低 | 高（缺失自我） | 中 |
临床检测与治疗决策策略
由于 HLA 区域的高度多态性，常规拷贝数分析难以准确识别 HLA-LOH，目前主要依赖生物信息学算法及全息组学解析：
- 计算诊断： 采用如 **LOHHLA**（Loss of Heterozygosity in Human Leukocyte Antigen）等算法，通过对肿瘤与配对正常组织的 WES 数据进行等位基因特异性分析。
- TCR-T 研发风险规避： 在进行过继性细胞治疗前，必须排除目标 HLA 等位基因的 LOH 风险。若发生缺失，则需重新筛选基于保留单倍型的 TCR 靶点。
- 动态监测： 通过液体活检监测循环肿瘤 DNA（ctDNA）中的 HLA 变异模式，评估克隆演化导致的治疗耐药。
参考文献
[1] McGranahan N, et al. (2017). Allele-Specific HLA Loss and Immune Evasion in Lung Cancer Evolution. Cell.
[学术点评]：该研究开发了 LOHHLA 算法，并首次在大规模队列中证实了 HLA-LOH 是实体瘤免疫逃逸的普遍且关键的驱动因素。
[2] Shukla S, et al. (2015). Comprehensive analysis of cancer-associated somatic mutations in class I HLA genes. Nature Biotechnology.
[学术点评]：详述了 HLA 基因体细胞突变及缺失的全景图谱，定义了抗原提呈遗传缺陷的计算分析框架。
[3] Gettinger S, et al. (2017). Impaired HLA Class I Antigen Processing and Presentation as a Mechanism of Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors. Cancer Discovery.
[学术点评]：揭示了 HLA 提呈路径缺陷（包括 LOH）与免疫检查点抑制剂获得性耐药之间的直接临床联系。
[4] Montesion M, et al. (2021). Somatic HLA Class I Loss Is a Widespread Mechanism of Immune Evasion Which Refines the Use of Tumor Mutational Burden as a Biomarker. Clinical Cancer Research.
[学术点评]：论证了 HLA-LOH 对 TMB 预测价值的影响，强调了在精准医疗决策中整合 HLA 状态的必要性。