GSK126
GSK126是一种高特异性、竞争性结合SAM（S-腺苷甲硫氨酸）的小分子EZH2抑制剂。作为**PRC2**（聚多蛋白抑制复合物2）核心组分的拮抗剂，GSK126能够显著降低细胞内**H3K27me3**（组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化）水平，从而逆转由EZH2过度活跃引起的抑癌基因沉默。在临床前研究及早期临床评估中，该分子对携带EZH2激活突变（如Y641、A677等）的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）展现了强效的抗肿瘤活性。作为表观遗传学研究的标杆化合物，GSK126为理解染色质重构与肿瘤发生机制提供了关键工具。
分子机制：组蛋白密码的表观重写
GSK126通过干扰染色质的封闭状态，重新激活被异常阻遏的转录程序。其生化逻辑高度精准：
- SAM竞争性抑制：GSK126特异性占据EZH2激酶域内的SAM结合口袋。作为甲基供体的SAM无法结合，导致EZH2失去甲基转移酶活性。
- 调控H3K27三甲基化：EZH2是负责H3K27三甲基化的唯一酶。GSK126的使用导致基因启动子区域的H3K27me3丰度下降，染色质从紧致（异染色质）状态转变为松散状态。
- 恢复抑癌基因表达：在B细胞淋巴瘤中，EZH2突变常导致分化相关基因和肿瘤抑制因子的持续沉默。GSK126能够“解锁”这些基因，诱导肿瘤细胞发生分化或细胞凋亡。
临床应用与病理研究矩阵
| 疾病场景 | EZH2 分子状态 | GSK126 研究结论 |
|---|---|---|
| 弥漫大B细胞淋巴瘤 | Y641 / A677 激活突变 | 显著下调 H3K27me3，抑制生发中心衍生型淋巴瘤增殖。 |
| 滤泡性淋巴瘤 | EZH2 过表达或突变 | 诱导肿瘤细胞凋亡，并可能增强对化疗的敏感性。 |
| 多发性骨髓瘤 | PRC2 活性上调 | 临床前模型中显示出与 Bcl-2抑制剂 的协同效应。 |
诊疗策略：从单一干预到系统重塑
GSK126作为表观遗传药物的先驱，其开发过程为精准医疗提供了重要启示：
- 分子分层：GSK126的效力高度依赖于肿瘤的EZH2突变背景。携带Y641等激活突变的患者是其主要潜在获益人群，需配合NGS检测。
- 药效学监测：由于其作用于组蛋白修饰，监测皮肤或肿瘤活检组织中H3K27me3的下降程度是评估靶点占用率（Target Engagement）的标准。
- 克服耐药：长期使用可能面临反馈性信号补偿（如MAPK通路激活）。目前策略倾向于将其与化疗或免疫检查点抑制剂联用，旨在打破肿瘤的免疫抑制微环境。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] McCabe MT, et al. (2012). EZH2 inhibition as a therapeutic strategy for lymphoma with activating mutations. Nature. 492(7427):108-112.[Academic Review]
[权威点评]：该项里程碑式研究首次确立了GSK126在EZH2突变淋巴瘤中的治疗概念。
[2] Yap DB, et al. (2011). Somatic mutations at EZH2 Y641 in lymphoma enhance methyltransferase activity on monomethylated H3K27. Blood.
[核心价值]：揭示了EZH2激活突变的生化本质，为GSK126等抑制剂的研发提供了分子靶标依据。