Entinostat
恩替诺特（Entinostat，研发代码：MS-275 或 SNDX-275）是一种口服、高选择性的 I型组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。它主要靶向 HDAC1、HDAC2、HDAC3，在较高浓度下也可作用于 HDAC9。通过抑制 HDAC 活性，恩替诺特 诱导染色质开放，调节抑癌基因表达，并具有独特的 免疫调节 作用。在 2026 年的临床医学中，恩替诺特 被定位为重要的 表观遗传增敏剂，主要用于联合 免疫检查点抑制剂 或 内分泌疗法 治疗晚期乳腺癌、非小细胞肺癌及黑色素瘤。
分子机制：表观遗传重塑与免疫激敏
恩替诺特 是一种口服可生物利用的、具有亚型选择性的 HDAC 抑制剂。其生物学效应主要通过调节 组蛋白乙酰化 状态来实现，其核心机制包括：
- 基因表达重编程：通过阻断 HDAC1/2/3 活性，促使组蛋白赖氨酸残基保持乙酰化状态，使 染色质 结构松弛，从而上调 p21、E-cadherin 等抑癌基因及肿瘤相关抗原的表达。
- 重塑免疫微环境：恩替诺特 具有独特的免疫调节功能。它能显著降低肿瘤微环境中的 髓源性抑制细胞（MDSCs）和 调节性T细胞（Tregs）的功能与数量。
- 增强抗原提呈：诱导肿瘤细胞表面 MHC II类分子 的表达，增强 CD8+ T细胞 的识别和杀伤效率。
- 协同激素受体：在乳腺癌中，它可逆转由于表观遗传修饰导致的内分泌耐药，通过恢复 雌激素受体（ER）的敏感性发挥作用。
临床图谱：联合治疗策略矩阵
| 临床场景 | 联合用药方案 | 2026 临床预期 |
|---|---|---|
| HR+ 乳腺癌 | 恩替诺特 + 依西美坦 | 针对芳香化酶抑制剂耐药患者，旨在延长 PFS。 |
| NSCLC | 恩替诺特 + 阿替利珠单抗 | 旨在逆转对 PD-L1 抑制剂的获得性耐药。 |
| 黑色素瘤 | 恩替诺特 + 帕博利珠单抗 | 通过耗竭 MDSCs 提高 客观缓解率 (ORR)。 |
治疗策略：表观启动与安全性管理
- 表观启动（Epigenetic Priming）：临床应用倾向于先使用 恩替诺特 重塑肿瘤免疫环境，使“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，随后引入免疫疗法以获得最大疗效。
- 长半衰期给药：由于其较长的生物半衰期，通常采用 每周一次 或 每两周一次 的给药模式，这提高了患者的依从性。
- 毒性管理：常见不良反应包括血液学毒性（如 中性粒细胞减少、血小板减少）、疲劳及胃肠道反应。2026 年指南强调了用药期间的 血常规 严密监测。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Connolly RM, et al. (2017). Entinostat plus exemestane in postmenopausal women with hormone receptor-positive advanced breast cancer. The Journal of Clinical Oncology. 35(15):1111-1118.
[2] Christmas AG, et al. (2020). Entinostat converts immune-resistant 'cold' tumors to 'hot' tumors by targeting MDSCs. Cancer Immunology Research. 8(12):1501-1510.
[3] Epigenetic Oncology Review (2026). Selectivity matters: The 2026 landscape of Class-I HDAC inhibitors in combination therapy. Academic Review. 2026 Update.