Elisrasib
Elisrasib（研发代码：D3S-001）是一种具有高度活性、强入脑能力的下一代KRAS G12C共价抑制剂。该药物通过特异性结合处于失活状态（GDP结合态）的KRAS G12C蛋白，阻断其与鸟苷酸交换因子（GEF）的相互作用，从而以不可逆的共价键锁定蛋白构象。与第一代KRAS抑制剂相比，Elisrasib具有更快的靶点结合动力学特性，能有效克服由生长因子诱导的核苷酸循环导致的原发性耐药。在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）及胰腺癌的临床研究中，它展现了极具竞争力的客观缓解率（ORR）和良好的安全性。
分子机制：动力学优势与核苷酸循环阻断
Elisrasib的作用机制聚焦于KRAS蛋白的构象开关，通过生化动力学优化实现了深度抑制：
- 快速靶点占位：Elisrasib具有极高的二阶速率常数，能够迅速捕捉并结合在失活态（GDP结合）的KRAS G12C蛋白上。这种“快结合”特性在生长因子刺激导致核苷酸快速交换时尤为关键，可有效防止KRAS转化为激活态。
- 共价键锁定：药物分子通过其活性基团与KRAS第12位的半胱氨酸（Cys12）形成不可逆的共价结合，彻底关闭下游MAPK通路和PI3K/AKT通路的信号传导。
- 穿透血脑屏障：分子结构经过精密修饰，具有极佳的中枢神经系统通透性。在临床前模型中，其脑组织分布浓度足以抑制脑转移瘤的生长。
- 克服反馈激活：通过更持久的靶点覆盖，Elisrasib能够减少由RTK上游反馈引起的代偿性信号激活。
核心临床研究矩阵
| 研究阶段/方案 | 适应症/人群 | 关键数据结论 |
|---|---|---|
| I期剂量递增 | KRAS G12C阳性实体瘤 | 在NSCLC亚组中观察到极高的客观缓解率(ORR)。 |
| 联合治疗研究 | 结直肠癌 (+西妥昔单抗) | 联合方案显示出明显的协同增效作用，延长了PFS。 |
| 脑转移队列 | 伴有CNS转移的肺癌 | 展现了显著的颅内缓解，具有同类最优（Best-in-class）潜力。 |
诊疗策略：精准筛选与毒性管理
Elisrasib的临床应用强调基于分子标志物的全病程管理：
- 伴随诊断指导：应用前必须通过NGS或PCR确认存在KRAS G12C突变。对于共突变（如KEAP1/STK11）患者，需评估单药或联合方案的获益比。
- 胃肠道安全性：常见的副作用包括恶心、腹泻。建议在服药早期密切随访，并根据需要给予对症处理。
- 肝功能监测：需定期监测转氨酶水平。对于出现显著肝毒性的患者，应采取剂量调整。
- 耐药监测：若发生进展，建议进行液态活检（ctDNA）检测，识别是否存在获得性突变（如Y96D、H95D）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Chen G, et al. (2024). Elisrasib (D3S-001), a KRAS G12C Inhibitor with Rapid Target Engagement Kinetics, Overcomes Nucleotide Cycling. Cancer Discovery.[Academic Review]
[权威点评]：该项基础研究揭示了Elisrasib通过动力学优化克服第一代抑制剂耐药性的核心逻辑。
[2] Lu S, et al. (2025). Phase I/II clinical trial of D3S-001 in advanced solid tumors with KRAS G12C mutations. Nature Medicine.
[临床价值]：临床数据证实了该药在泛瘤种（特别是伴脑转移肺癌）中的显著疗效。