EWSR1-FLI1
EWSR1-FLI1 是一种定义性的致癌融合基因，由 22 号染色体上的 EWSR1 基因与 11 号染色体上的 FLI1 基因通过相互易位 t(11;22)(q24;q12) 产生。该融合蛋白存在于约 85% - 90% 的 尤文肉瘤 (Ewing Sarcoma) 患者中。作为一种强效的异常转录因子，它通过结合微卫星序列重塑表观遗传景观，驱动原始间充质干细胞向恶性转化。在 2026 年的诊疗共识中，它不仅是诊断的金标准，更是开发 LSD1 抑制剂及合成致死疗法的核心靶点。
分子致病机制：表观遗传的“劫持者”
EWSR1-FLI1 融合蛋白通过其特殊的结构特征，将正常的转录机器转变为致癌引擎：
- 先驱因子活性： 融合蛋白能够识别并结合基因组中的 GGAA 微卫星序列，通过募集染色质重塑复合物（如 BAF复合物），在非活跃区域开启全新的超级增强子。
- 转录失调网络： 持续上调 ID2、MYC 等促增殖基因，同时压制 CDKN1A 等细胞周期抑制因子，使细胞获得无限增殖能力。
- 复制应激诱导： 强力的转录活性常导致转录与 DNA 复制机器碰撞，产生大量的 R-loops，使肿瘤细胞对 DNA 损伤修复通路产生高度依赖。
临床景观：亚型分布与预后
| 融合亚型 | 断裂点特征 | 2026 临床意义 |
|---|---|---|
| Type 1 | EWSR1 ex7 - FLI1 ex6 | 最常见（约 60%），标准治疗下预后较好。 |
| Type 2 | EWSR1 ex7 - FLI1 ex5 | 频率约 20%，生物学行为更具侵袭性。 |
| 检测方案 | FISH / NGS | 确诊尤文肉瘤的必需证据，需注意与 BCOR-ITD 鉴别。 |
2026 治疗共识与精准用药
- LSD1 靶向干预： 2026 年新一代 LSD1 抑制剂（如 Seclidemstat）通过阻断融合蛋白与 HDAC 复合物的偶联，显示出显著的转录逆转作用。
- 合成致死联用： 推荐在复发性病灶中使用 PARP 抑制剂 联合低剂量化疗，利用其修复缺陷实现精准杀伤。
- EWS 结构域降解： 针对 EWSR1 低复杂性结构域（LCD）的新型物理阻断剂已进入临床早期研究，旨在直接瓦解转录中心。
关键相关概念
GGAA Microsatellites • LSD1 • NR0B1 • DNA 复制应激 • 小圆细胞肿瘤
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Riggi N, et al. (2014). EWS-FLI1 utilizes divergent chromatin remodeling mechanisms to directly activate or repress target genes. Cancer Cell. 26(5):668-681.
[点评]：首次详细揭示了融合蛋白如何重编程染色质景观的机制。
[2] Gorthi A, et al. (2018). EWS-FLI1-induced DNA replication stress and DNA damage-response defects. Nature. 555(7695):263-267.
[点评]：确立了尤文肉瘤中转录诱导 DNA 损伤的病理模型。
[3] Grunewald TGP, et al. (2018). Ewing sarcoma. Nature Reviews Disease Primers. 4(1):5.
[点评]：尤文肉瘤临床及分子病理学的国际权威指南。