FLI1
FLI1 (Friend Leukemia Integration 1 transcription factor) 是 ETS 转录因子家族 的核心成员，编码一种对细胞发育至关重要的 DNA 结合蛋白。在正常生理状态下，FLI1 是巨核细胞分化（血小板生成）和血管内皮发育的主控调节因子。然而，在病理学上，它具有双重角色的“两面性”：一方面，其基因易位（如与 EWSR1 融合）驱动了 尤文肉瘤 的恶性转化；另一方面，其表达缺失或功能抑制则与 系统性硬化症（硬皮病）中的纤维化失控及 巴黎-特鲁索综合征 的出血倾向密切相关。
分子机制：发育调控与病理失衡
FLI1 蛋白通过其 C 端的翼状螺旋-转角-螺旋（winged helix-turn-helix）ETS 结构域 识别富含嘌呤的 DNA 序列（如 5'-GGAA/T-3'），在不同的细胞背景下发挥截然不同的作用：
- 造血主控（正常生理）： FLI1 是巨核细胞谱系承诺的关键因子，它激活 GPIX、GPIIb 等血小板受体基因的表达。其单倍体剂量不足（Haploinsufficiency）会导致巨核细胞成熟障碍。
- 纤维化抑制（正常生理）： 在成纤维细胞中，FLI1 充当胶原蛋白基因（如 COL1A1）的强效阻遏物。在硬皮病中，FLI1 因表观遗传修饰而表达下调，解除了对胶原合成的“刹车”，导致组织纤维化。
- 致癌融合（肿瘤病理）： 在尤文肉瘤中，染色体易位 t(11;22) 产生 EWSR1-FLI1 融合蛋白。这种异常蛋白丢失了 FLI1 N 端的抑制域，获得了 EWSR1 的强激活域，转变为一种“超级转录因子”，驱动致癌转化。
临床景观：从肿瘤到自身免疫
| 疾病领域 | FLI1 状态 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 尤文肉瘤 (Ewing Sarcoma) | 易位融合 (Gain of Function) | 定义性驱动因子，核内强阳性，未分化小圆细胞肿瘤。 |
| 巴黎-特鲁索综合征 (PTS) | 11q 缺失 (Loss of Function) | 巨核细胞生成缺陷，导致先天性血小板减少和巨大血小板。 |
| 系统性硬化症 (SSc) | 表观沉默 (Downregulation) | 皮肤和内脏血管病变及广泛纤维化，是该病的潜在生物标志物。 |
治疗靶向与科研前沿
- 小分子抑制剂： TK216 是一种各向异性抑制剂，旨在阻断 FLI1（及其融合蛋白）与 RNA 解旋酶 A (RHA) 的相互作用，从而诱导细胞凋亡，目前处于临床试验阶段。
- DNA 结合阻断： 经典抗生素 光辉霉素 (Mithramycin) 可竞争性结合富含 GC 的 DNA 区域，间接抑制 FLI1 的转录活性，但毒性限制了其应用，新型类似物正在开发中。
- 表观遗传调节： 在硬皮病模型中，使用 HDAC 抑制剂 或 DNA 甲基化抑制剂尝试恢复 FLI1 的正常表达，以逆转纤维化进程。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Hartwig JH, et al. (2000). The transcription factor Fli-1 is required for differentiation of the megakaryocytic lineage. Nature Genetics. 26:108-112.
[基础机制]：确立了 FLI1 在血小板生成和巨核细胞分化中的决定性作用。
[2] Asano Y, et al. (2010). Pathogenesis of systemic sclerosis: potential contribution of Fli1. The American Journal of Pathology. 176(6):2569-2575.
[自身免疫]：详细阐述了 FLI1 缺失如何导致系统性硬化症中的血管病变和纤维化。
[3] Grohar PJ, et al. (2016). Eribulin induces fatal mitotic catastrophe in Ewing Sarcoma cells independent of EWSR1-FLI1 stability. Journal of Clinical Oncology. (关联药物机制研究).
[治疗探索]：探讨了针对 FLI1 融合蛋白驱动肿瘤的药物干预策略。