Dato-DXd
Dato-DXd（通用名：德达博替尼衍生物 / Datopotamab Deruxtecan，研发代码：DS-1062）是一种由 第一三共（Daiichi Sankyo）和 阿斯利康（AstraZeneca）联合开发的创新型抗体偶联药物（ADC）。该药物靶向在多种上皮肿瘤中高表达的滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）。Dato-DXd 由人源化抗 TROP2 单克隆抗体通过基于四肽的可裂解连接子，与强效 拓扑异构酶 I 抑制剂 载荷（DXd）偶联而成。凭借其优化的药物抗体比（DAR ≈ 4）和强力的旁观者效应，Dato-DXd 在治疗 非小细胞肺癌（NSCLC）和 HR阳性/HER2阴性乳腺癌 中展现了显著的临床获益及良好的安全性。
分子机制：精准投送与拓扑酶抑制
Dato-DXd 利用第一三共独有的 DXd-ADC 平台技术，通过以下机制实现高效抗肿瘤作用：
- 受体识别与内吞： Dato-DXd 的抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的 TROP2 抗原。结合后，ADC 复合物被内吞并转运至 溶酶体 内部。
- 载荷靶向释放： 溶酶体内的蛋白酶切割四肽连接子，释放出具有高度活性的载荷 DXd。DXd 通过抑制 拓扑异构酶 I（Topoisomerase I），导致 DNA 损伤并最终诱导细胞凋亡。
- 旁观者杀伤效应： 释放后的 DXd 分子能够穿透细胞膜，杀伤邻近不表达 TROP2 的肿瘤细胞，这一机制对于应对肿瘤的 异质性 至关重要。
- 优化的 DAR 设计： 相较于 DS-8201（DAR ≈ 8），Dato-DXd 的 DAR 设计为 4。这种调整旨在平衡针对 TROP2 靶点的有效性，并降低在正常组织（如粘膜）中因靶点表达引起的脱靶毒性。
临床图谱：TROPION 系列关键试验
| 试验编号/癌种 | 核心临床终点 (mPFS/ORR) | 临床意义 |
|---|---|---|
| TROPION-Lung01 (NSCLC) | 对比多西他赛，在非鳞癌患者中显著改善了 无进展生存期 (PFS)。 | 为晚期经治 NSCLC 患者提供了化疗外的精准治疗新选。 |
| TROPION-Breast01 (Breast Cancer) | 针对 HR+/HER2- 乳腺癌，相比标准化疗降低了 37% 的疾病进展风险。 | 确立了 Dato-DXd 在内分泌耐药乳腺癌中的一线获益地位。 |
| TROPION-PanTumor01 | 在三阴性乳腺癌 (TNBC) 队列中观察到持久的 ORR（客观缓解率）。 | 探索 TROP2 ADC 在难治性乳腺癌中的广泛潜力。 |
治疗策略：安全性管理与精准考量
- 口腔黏膜炎管理： 口腔炎 是 Dato-DXd 最具特征性的副作用。临床上建议通过预防性使用冰水漱口、保持口腔卫生及必要时剂量调整来管理。
- 间质性肺病 (ILD) 监测： 作为 DXd 系列 ADC，需高度关注 间质性肺病 或肺炎。治疗期间需定期进行胸部 CT 扫描，一旦发现早期征兆应立即停药并给予糖皮质激素治疗。
- 输注管理： 首次输注通常需 90 分钟，如耐受性良好，后续可缩短至 30 分钟。需警惕 输注相关反应 (IRRs)。
- 患者筛选： 虽然 TROP2 广泛表达，但针对非小细胞肺癌，目前的证据更倾向于支持 非鳞状细胞癌 患者从中获益。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Bardia A, et al. (2024). Datopotamab Deruxtecan in HR-Positive, HER2-Negative Breast Cancer (TROPION-Breast01). Annals of Oncology. 2024.
[学术点评]：该项 III 期研究证实了 Dato-DXd 相比传统化疗在无进展生存期上的统计学显著性，推动了其在乳腺癌领域的监管申报。
[2] Ahn MJ, et al. (2023). Datopotamab Deruxtecan vs Docetaxel in Previously Treated Advanced NSCLC: TROPION-Lung01 Phase III Trial. ESMO Congress Presidential Symposium.
[学术点评]：这是首个在肺癌领域展示 TROP2 ADC 优于多西他赛获益的全球随机研究，尽管鳞癌获益尚存争议，但非鳞癌表现突出。