Dasatinib
达沙替尼 (Dasatinib) 是一种强效的第二代口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，主要通过双重抑制 BCR-ABL 和 SRC 激酶家族 来阻断肿瘤信号。其对 BCR-ABL 的结合效力比第一代药物伊马替尼高出 300 倍以上。临床上，它是一线治疗 慢性粒细胞白血病 (CML) 和 费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph+ ALL) 的基石药物。在 2026 年的血液肿瘤诊疗规范中，达沙替尼联合 贝林妥欧单抗 (Blinatumomab) 已成为 Ph+ ALL "去化疗" (Chemo-free) 诱导方案的首选；同时，针对 CML 的低剂量策略（50mg QD）因显著降低胸腔积液风险而被广泛推荐。
分子药理学：双重抑制与构象选择
达沙替尼作为第二代 TKI，在分子设计上具有独特的优势，使其能够克服多数伊马替尼耐药突变：
- 双重激酶阻断： 不同于伊马替尼仅针对 ABL，达沙替尼同时强效抑制 SRC 激酶家族（如 LYN, HCK）。由于 SRC 激酶常参与 BCR-ABL 信号的旁路激活，双重抑制提供了更深度的分子学反应。
- 宽松的结合模式： 达沙替尼结合 ABL 激酶的活性构象 (Active Conformation)，对激酶激活环（A-loop）的状态要求较低。这使其能够有效抑制除 T315I 以外的绝大多数 P-loop 区和接触面点突变。
- 广谱靶向性： 亦能抑制 c-KIT、PDGFR 和 Ephrin 受体，这也解释了其在 GIST（胃肠间质瘤）中的潜在活性及其特定的副作用谱（如肺血管毒性）。
临床景观：2026 治疗地位与优化
| 适应症 | 标准方案 (2026 Consensus) | 关键考量 |
|---|---|---|
| 慢性粒细胞白血病 (CML-CP) | 一线：50mg QD (优于 100mg) 二线：100mg QD |
50mg 低剂量方案在维持 MMR/DMR 疗效的同时，将胸腔积液发生率降低 50% 以上。是追求 TFR（无治疗缓解）患者的强力选择。 |
| Ph+ ALL | Dasatinib + Blinatumomab (GIMEMA 方案) |
彻底改变了老年及体弱患者的预后。作为 CNS 渗透性最好的 TKI，对预防中枢神经系统白血病复发至关重要。 |
| 其他实体瘤 | 探索性研究 | 在抗 Senolytic (衰老细胞清除) 研究中显示出清除 p16+ 衰老细胞的潜力。 |
安全性管理与药物互作
- 胸腔积液 (Pleural Effusion)： 最独特的副作用（发生率 15-30%），通常为淋巴细胞渗出性。与每日一次给药相比，每日两次给药风险更高。管理策略包括利尿剂、短程激素或减量（减至 50mg 或 20mg）。
- 肺动脉高压 (PAH)： 罕见但可逆的严重并发症。任何出现呼吸困难的患者需通过心脏超声排查，确诊后必须永久停药。
- pH 依赖性吸收： 达沙替尼溶解度高度依赖胃酸。严禁与 PPI (质子泵抑制剂) 同服，建议使用 H2 受体拮抗剂或抗酸药并错开服药时间。
关键相关概念
BCR-ABL • T315I • 胸腔积液 • 无治疗缓解 (TFR) • Senolytics
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Cortes JE, et al. (2016). Dasatinib versus imatinib in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (DASISION): 5-year follow-up of a randomised phase 3 study. Lancet Oncology. 17(5):563-73.
[关键临床]：确立了达沙替尼一线治疗 CML 优于伊马替尼的长期数据，强调了更快更深的分子学反应。
[2] Foà R, et al. (2020). Dasatinib-Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. New England Journal of Medicine (NEJM). 383:1613-1623.
[范式转变]：GIMEMA LAL2116 研究，证明了“去化疗”方案在 Ph+ ALL 中的卓越疗效，开启了免疫靶向联合治疗的新时代。
[3] Naqvi K, et al. (2020). Dasatinib 50 mg daily: an effective and safe first-line therapy for chronic myeloid leukemia. Cancer. 126(16):3638-3641.
[剂量优化]：验证了低剂量策略在保持疗效的同时显著降低毒性的临床价值。