Ciltacabtagene autoleucel
西达基奥仑赛(Ciltacabtagene autoleucel)，商品名为卡卫奇(Carvykti)**，研发代码为**LCAR-B38M，是由传奇生物（Legend Biotech）自主研发、并与强生（Janssen）联合开发的二代自源性 BCMA 靶向 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。该药的独特之处在于采用了双表位结合结构，包含两个靶向 B细胞成熟抗原（BCMA）的单域抗体。基于 CARTITUDE 系列研究的突破性数据，西达基奥仑赛展现了史无前例的 总缓解率（ORR）与生存获益，目前已被 FDA 和 NMPA 批准用于治疗既往接受过至少一线治疗（包括 IMiDs、PIs 和 CD38单抗）的 复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。
分子机制：双重表位结合与长效细胞活性
西达基奥仑赛的优异临床表现源于其工程化设计的创新。其作用机理如下：
- 双表位结合结构： 不同于单链抗体（scFv），西达基奥仑赛使用两个来源于驼科动物的 VHH单域抗体 结构域，分别结合 BCMA 的不同抗原表位。这种设计显著提高了抗体对肿瘤细胞的 亲和力，能够有效应对由于 BCMA 下调引起的免疫逃逸。
- 4-1BB 共刺激信号： 采用 4-1BB (CD137) 作为细胞内信号传导域。相比 CD28 域，4-1BB 能诱导更持久的 T 细胞扩增与代谢适应性，使其在体内维持更长时间的肿瘤杀伤活性。
- 诱导穿孔素与颗粒酶： CAR 结合靶向细胞后，激活 T 细胞释放 颗粒酶 和 穿孔素，直接裂解高表达 BCMA 的恶性浆细胞。
核心临床研究与应答数据矩阵
| 试验名称 | 人群背景 | 关键客观缓解与生存数据 |
|---|---|---|
| CARTITUDE-1 | 既往中位 6 线治疗的严重难治 MM 患者。 | 总缓解率 (ORR) 达 97.9%；完全缓解 (sCR) 达 82.5%。中位 PFS 尚未达到。 |
| CARTITUDE-4 | 既往 1-3 线治疗后的复发患者。 | 相比标准方案（PVd或DPd），疾病进展风险降低 74%。确立了 CAR-T 前线化治疗趋势。 |
| MRD 状态 | 获批全人群。 | 在可评估患者中，MRD 阴性率达 92% (10^-5 阈值)；展现了极深度的分子缓解。 |
诊疗策略：流程管控与全生命周期安全性监测
西达基奥仑赛的应用必须在具备 CAR-T 认证资质的中心进行，其核心策略包括：
- 清淋预处理 (Lymphodepletion)： 在回输前需使用 环磷酰胺 联合 氟达拉滨 方案，以通过清除内源性淋巴细胞为 CAR-T 的体内扩增营造空间。
- 细胞因子风暴 (CRS) 管理： 绝大多数患者会发生 CRS。临床管理需配备足够的 托珠单抗 (Tocilizumab) 及皮质类固醇，严格遵循分级处理指南。
- 延迟性神经毒性预警： 需警惕除 ICANS 之外的特殊神经毒性，如 **帕金森样症状** 或颅神经麻痹。此类毒性通常在输注数周后出现，需通过精细的神经学评估及时识别。
关键相关概念
- BCMA： B细胞成熟抗原，在多发性骨髓瘤浆细胞表面高度特异性表达。
- CARTITUDE研究： 西达基奥仑赛的全球系列注册临床试验代号。
- Ide-cel (阿布妥仑赛)： 全球首个获批的 BCMA CAR-T，是西达基奥仑赛的主要同类竞争产品。
- 三级耐药： 对 PI、IMiD 及 CD38 单抗均耐药的状态，是 CAR-T 的核心战场。
学术参考文献与权威点评
[1] Martin T, et al. (2022). Ciltacabtagene Autoleucel for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (CARTITUDE-1): 2-year follow-up. The Lancet.
[权威点评]：该研究以接近 100% 的 ORR 刷新了骨髓瘤末线治疗的纪录，确立了西达基奥仑赛在全球 CAR-T 领域的领导地位。
[2] San-Miguel J, et al. (2023). Ciltacabtagene Autoleucel vs Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[学术点评]：CARTITUDE-4 结果支持将 CAR-T 疗法前移至复发早期，这有望彻底重塑多发性骨髓瘤的一线后治疗范式。