嵌合抗原受体T细胞
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嵌合抗原受体T细胞[编辑 | 编辑源代码]
嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），简称CAR-T疗法。这是一种经基因修饰的自体 T 细胞免疫疗法，被称为“活体药物”（Living Drug）。
与天然 T 细胞依赖 MHC 呈递不同，CAR-T 细胞通过表达人工设计的合成受体（CAR），能够直接识别肿瘤细胞表面的特定抗原（如 CD19、BCMA）并启动杀伤程序。这一特性使其突破了 MHC 限制性，成为血液瘤治疗的里程碑式技术。
基本信息[编辑 | 编辑源代码]
| 中文名称 | 嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 |
|---|---|
| 英文名称 | CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell) |
| 核心机制 | 抗体识别 + T细胞杀伤 (scFv-based recognition) |
| 主要适应症 | 血液肿瘤 (B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病) |
| 经典靶点 | CD19, BCMA, GPRC5D |
| FDA批准首款 | Kymriah (2017年, 诺华) |
CAR 的分子结构与迭代[编辑 | 编辑源代码]
CAR 是一个模块化的合成蛋白，其结构设计直接决定了疗效和持久性。
结构模块[编辑 | 编辑源代码]
- 胞外抗原结合域 (Ectodomain)：通常是来源于单克隆抗体的单链可变区 (scFv)，负责特异性识别肿瘤表面抗原。
- 铰链区与跨膜区 (Hinge & Transmembrane)：连接胞外和胞内部分，影响 CAR 的表达稳定性和灵活性。
- 胞内信号域 (Endodomain)：包含共刺激结构域（Costimulatory domain）和激活结构域（CD3<math>\zeta</math>）。
技术迭代 (Generations)[编辑 | 编辑源代码]
- 第一代 CAR：仅含 CD3<math>\zeta</math>。能激活 T 细胞，但体内扩增差，持久性短，无临床疗效。
- 第二代 CAR：引入一个共刺激结构域（4-1BB 或 CD28）。显著增强了 T 细胞的增殖和存活，是目前上市药物的主流结构（如 Yescarta 用 CD28，Kymriah 用 4-1BB）。
- 第三代 CAR：串联两个共刺激结构域（如 CD28 + 4-1BB），旨在结合两者的爆发力和持久性。
- 第四代 CAR (TRUCKs)：在二代基础上，增加分泌细胞因子（如 IL-12）的能力，旨在调节肿瘤微环境，攻克实体瘤。
临床治疗流程[编辑 | 编辑源代码]
CAR-T 是一种高度个性化的定制疗法，全流程约需 2-4 周：
- 单采 (Leukapheresis)：采集患者血液，分离 T 细胞。
- 基因修饰 (Transfection)：在 GMP 车间利用慢病毒 (Lentivirus) 或逆转录病毒载体，将 CAR 基因转入 T 细胞。
- 体外扩增 (Expansion)：将修饰后的 CAR-T 细胞扩增至数十亿数量级。
- 清淋 (Lymphodepletion)：患者接受化疗（通常是氟达拉滨+环磷酰胺）以清除内源性淋巴细胞，为 CAR-T 腾出生存空间。
- 回输 (Infusion)：将 CAR-T 细胞回输至患者体内。
毒性管理 (Safety)[编辑 | 编辑源代码]
CAR-T 虽强，但伴随独特的免疫毒性，需临床严密监控：
- 细胞因子释放综合征 (CRS)：
- 机制：CAR-T 快速激活扩增，释放大量炎性细胞因子（如 IL-6, IFN-<math>\gamma</math>）。
- 症状：高热、低血压、缺氧，严重可致死。
- 治疗：托珠单抗 (Tocilizumab, IL-6 受体拮抗剂)。
- 免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)：
- 症状：失语、意识混乱、癫痫、脑水肿。
参考文献[编辑 | 编辑源代码]
- [1] June CH, et al. CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science. 2018.
- [2] Neelapu SS, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy — assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol. 2018.