Camonsertib
卡蒙塞替尼（Camonsertib），研发代码为 RP-3500，是一种新型、高效、高选择性的口服 ATR（共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关蛋白）激酶抑制剂。作为 DNA 损伤应答（DDR）领域的关键候选药物，它利用 合成致死 原理，专门针对具有特定基因组改变（如 ATM 缺失）的肿瘤。卡蒙塞替尼 通过阻断 ATR 在 DNA 复制压力下的修复功能，诱导肿瘤细胞发生 有丝分裂灾难。目前，该药物在 晚期实体瘤（包括乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌）的临床研究中展现出显著的药理活性及良好的安全性。
治疗机制：精准瓦解 DNA 复制压力
卡蒙塞替尼 的药理基础在于对肿瘤细胞 DNA 维护系统的毁灭性打击：
- 复制压力放大：ATR 激酶是应对 DNA 复制叉 停滞的核心调节因子。卡蒙塞替尼阻断 ATR 后，处于 S 期的肿瘤细胞无法修复受损的 DNA，导致复制压力迅速转化为双链断裂（DSB）。
- 合成致死效应：在 ATM 表达缺失 或携带特定 DDR 突变（如 SETD2, CDK12）的肿瘤中，细胞高度依赖 ATR 通路作为最后的防御。卡蒙塞替尼的介入使这些细胞失去唯一的修复路径，从而定向诱导死亡。
- 有丝分裂加速：通过抑制 ATR-CHK1 轴，卡蒙塞替尼消除了 G2/M 检查点 的制动作用，强制携带严重损伤的 DNA 进入有丝分裂，最终引发肿瘤细胞的毁灭。
临床评价：TREX 与 MYTHIC 研究数据
| 研究代号 | 联合方案 | 关键客观发现 |
|---|---|---|
| TREX | 单药治疗 | 在 ATM 缺失 的实体瘤患者中，CBR (临床获益率) 显著，且血液学毒性可控。 |
| MYTHIC | 联合 尼拉帕利 | 探索 ATR 抑制剂与 PARP 抑制剂 的协同作用，旨在克服 PARP 抑制剂的耐药性。 |
| 安全性特征 | 主要不良反应为 贫血 和中性粒细胞减少，可通过 间歇性给药 方案得到缓解。 |
诊疗策略：基于生物标志物的精准打击
应用 卡蒙塞替尼 进行治疗时，临床通常遵循以下分层策略：
- 基因组检测前置：推荐使用 二代测序 (NGS) 确认肿瘤是否存在 ATM、SETD2 或 RAD51C/D 等基因的失活突变，这是预测疗效的关键。
- 克服耐药路径：针对 奥拉帕利 等 PARP 抑制剂耐药的患者，卡蒙塞替尼通过重塑 DDR 压力，提供了一种有效的后线挽救方案。
- 给药剂量管理：由于 ATR 抑制具有累积性的骨髓抑制风险，临床建议采取“服 3 停 4”或类似的间歇方案，以平衡 抗肿瘤活性 与骨髓耐受性。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Gounder M, et al. (2022). Phase 1/2 trial of the ATR inhibitor camonsertib (RP-3500) in patients with advanced solid tumors harboring DDR alterations (TREX). AACR Annual Meeting.
[权威点评]：该项研究首次在大样本量临床中验证了卡蒙塞替尼在 ATM 缺陷实体瘤中的可预测性获益。
[2] Repare Therapeutics Clinical Summary. (2023). Camonsertib: A potent and selective ATR inhibitor with a differentiated safety profile. ESMO Congress 2023.[Academic Review]
[学术点评]：总结了卡蒙塞替尼相比第一代 ATR 抑制剂在口服药代动力学及血液学安全性上的优势。