CAR-T 浸润优化
CAR-T 浸润优化（CAR-T Infiltration Optimization）是指通过基因工程、药理学干预或联合治疗手段，增强嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）从外周循环向肿瘤实质迁移、外渗及深层渗透的过程。在血液肿瘤中，CAR-T 具有天然的接触优势；但在实体瘤中，肿瘤微环境 (TME) 构建的物理屏障（如致密的纤维基质）和趋化因子错配，导致仅有不足 5% 的回输细胞能有效浸润至肿瘤核心。浸润效率已成为决定实体瘤 过继性细胞治疗 临床响应率的核心限速步骤。
趋化导航：建立精准的“导航系统”
实体瘤常分泌非典型的趋化因子（如 CXCL1/8/12）来募集骨髓来源的抑制性细胞，却缺乏吸引效应 T 细胞的因子。通过受体错位表达（Misexpression）可纠正此缺陷：
- CXCR1/2 工程化： 针对分泌高水平 IL-8（CXCL8）的肿瘤（如黑色素瘤、胰腺癌），在 CAR-T 中过表达 CXCR1/2 受体，可引导细胞顺着 IL-8 梯度主动向肿瘤病灶聚集。
- CCL22-CCR4 轴线： 利用肿瘤基质分泌的 CCL22，通过在效应细胞上表达 CCR4，实现对免疫抑制微环境的逆向渗透。
- 受体稳定性： 通过 SHIP-1 或 Akt 抑制剂 微调，增强趋化因子受体在 TME 复杂生化环境下的膜定位稳定性。
物理破障：摧毁细胞外基质的“防盗窗”
肿瘤相关成纤维细胞 (CAF) 产生的胶原蛋白和透明质酸构成的 ECM 是 CAR-T 的物理阻碍。
| 优化策略 | 生化作用机制 | 临床/转化优势 |
|---|---|---|
| Heparanase 修饰 | 自分泌类肝素酶，降解硫酸乙酰肝素蛋白聚糖。 | 显著提升对成神经细胞瘤等实性肿块的渗透深度。 |
| FAP 靶向 CAR | 设计双靶点 CAR，同时攻击肿瘤与 CAF。 | “清场”效应，降低间质高压，为后随 T 细胞开路。 |
| 胶原酶分泌 | 改造 CAR-T 分泌基质金属蛋白酶（MMPs）。 | 松解致密肿瘤组织，改善局部血流灌注。 |
系统优化：血管正常化与外渗增强
[Image showing how VEGF inhibitors normalize tumor blood vessels to improve T-cell extravasation]
病理性的肿瘤血管因高渗透性和扭曲结构阻碍了 T 细胞的附壁（Rolling）与跨内皮迁移（TEM）：
- VEGF 联合治疗： 使用贝伐珠单抗等药物使血管结构正常化，上调内皮细胞表面的粘附分子（如 ICAM-1, VCAM-1），从而大幅提高 CAR-T 的外渗率。
- STING 激动剂联合： 通过激活 TME 内的固有免疫，诱导 I 型干扰素 释放，促进局部血管床的免疫重塑。
代谢赋能：在“免疫荒漠”中保持动力
即便进入肿瘤，TME 的缺氧和酸性环境也会迅速导致 T 细胞竭耗。
- HIF-alpha 稳定性调控： 设计基于氧浓度感应（Oxygen-sensing）的 CAR 表达系统，使 CAR-T 仅在进入缺氧区域时才高强度激活，从而减少体外循环中的无效消耗。
- 耐酸受体设计： 优化 VISTA 等酸性敏感检查点的阻断，或利用自分泌 乳酸脱氢酶 抑制剂改善局部代谢竞争。
学术参考文献与权威点评
[1] Caruana I, et al. (2015). Heparanase promotes tumor infiltration and antitumor activity of CAR-T cells. Nature Medicine.
[学术点评]：该项里程碑研究首次证明了通过赋予 T 细胞降解基质的能力，可显著提升其实体瘤浸润深度。
[2] Kershaw MH, et al. (2002). Redirecting gene-modified T cells toward immunotherapeutic targets. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：早期奠定了趋化因子受体错配表达作为导航策略的理论框架。
[3] Newick K, et al. (2017). Overcoming barriers to effector T-cell trafficking into tumors. British Journal of Cancer.
[学术点评]：详述了实体瘤 TME 的物理与生化多重屏障，为临床联合治疗提供了重要的药理依据。