Brexucabtagene Autoleucel
Brexucabtagene Autoleucel（通用名为 布瑞希奥仑赛），商品名为 Tecartus，研发代码为 KTE-X19，是由吉利德（Gilead）旗下Kite Pharma研发的一种针对 CD19 靶点的自体 CAR-T细胞疗法。该药物采用单链抗体片段（scFv）识别 CD19，并结合 CD28 共刺激结构域。其核心特征在于独特的制造工艺，包含 T细胞富集 步骤，可有效去除外周血中的循环肿瘤细胞（如原始 B 淋巴细胞），确保了高风险淋巴瘤与白血病患者制剂的纯度。Tecartus 是全球首个获批用于治疗 复发或难治性套细胞淋巴瘤（RRMM）及成人 复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）的细胞疗法。
分子机制：T细胞富集与CD28强效激活
Brexucabtagene Autoleucel 的杀伤逻辑通过精确的遗传工程与制造工艺改良实现：
- 差异化工艺（T-cell Enrichment）： 在套细胞淋巴瘤和成人白血病患者中，外周血常含有大量循环肿瘤细胞。Tecartus 在制造过程中增加了一个特定步骤，用于在转导前耗竭 CD19 阳性的恶性 B 细胞。这一工艺防止了 CAR-T 细胞在制备罐中过早疲劳，显著提升了回输细胞的 生物活性。
- CD28 共刺激信号： 采用 CD28 结构域，相比 4-1BB，其能诱导更快速、爆发力更强的 T 细胞扩增与杀伤动力学。这种“快准狠”的特性对于控制病情进展极快的 成人B-ALL 尤为关键。
- 抗原特异性裂解： 通过识别肿瘤细胞表面的 CD19，诱导效应 T 细胞释放 穿孔素 和颗粒酶，同时分泌大量促炎细胞因子（如 IFN-gamma），激活局部免疫微环境。
核心临床研究矩阵
| 研究名称 | 适应症/患者群 | 关键指标获益 (ORR/CR) |
|---|---|---|
| ZUMA-2 | 复发/难治性套细胞淋巴瘤 (MCL)。 | 客观缓解率 (ORR) 达 93%；完全缓解 (CR) 率高达 67%，中位随访显示长期获益稳健。 |
| ZUMA-3 | 复发/难治性成人 B-ALL。 | CR/CRi 率达 71%；在高度难治的人群中实现了极高的 MRD 阴性转换率。 |
| 安全性特征 | 全人群汇总。 | 3 级以上 CRS 和 神经毒性 (ICANS) 发生率显著，需配合严格的风险管理策略。 |
诊疗策略：清淋预处理与风险阈值管理
布瑞希奥仑赛的应用策略强调“爆发性起效与高强度监护”：
- 规范清淋 (Lymphodepletion)： 回输前 3-5 天给予氟达拉滨 + 环磷酰胺方案。充分的淋巴细胞耗竭对于减轻内源性 T 细胞竞争、提升 Tecartus 体内峰值（Cmax）具有决定性作用。
- 成人 B-ALL 的特殊考虑： 由于成人 B-ALL 患者通常肿瘤负荷极高，回输前需评估是否需要进行 减瘤治疗，以降低回输后发生灾难性细胞因子风暴的风险。
- 神经毒性实时监测： 鉴于 CD28 结构域较低的神经安全性阈值，临床需利用 ICE 量表等工具对患者进行每日多次评估，并在出现早期征兆时迅速启用 地塞米松。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Wang M, et al. (2020). KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：ZUMA-2 研究结果为 MCL 这一临床顽疾提供了治愈性可能，特别是对于 BTK 抑制剂耐药的患者意义重大。
[2] Shah BD, et al. (2021). KTE-X19 for relapsed or refractory adult B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia (ZUMA-3): a multicentre, open-label, phase 2 study. The Lancet.[Academic Review]
[学术点评]：Tecartus 在成人白血病中的成功应用，填补了由于成人免疫微环境复杂导致的 CAR-T 响应率瓶颈。