BEBT-607
BEBT-607 是一种在研的首创（First-in-class）潜力口服、强效、可逆的第四代 EGFR 抑制剂。该药专门针对携带 C797S 突变的 非小细胞肺癌（NSCLC）患者。C797S 突变是目前第三代 EGFR 抑制剂（如奥希替尼）治疗失败后的主要分子耐药机制。BEBT-607 通过其独特的分子构象，能够有效抑制包括 EGFR 三重突变（敏感突变/T790M/C797S）在内的多种变体，同时保持对野生型 EGFR 的高度选择性，旨在为多线经治的肺癌患者提供精准的补救治疗方案。
分子机制：针对 EGFR 构象演进的逆转策略
BEBT-607 的药理设计聚焦于解决第三代 EGFR-TKI 在共价结合上的局限性，其核心机制包括：
- 非共价可逆结合： 第三代 TKI（如奥希替尼）依赖于激酶域 797 位半胱氨酸（C797）进行共价结合。当 C797 突变为丝氨酸（C797S）时，巯基丢失导致结合失效。BEBT-607 采用 非共价结合模式，通过氢键和范德华力稳定在 ATP 结合囊袋，从而绕过了 C797S 的干扰。
- 三重突变全覆盖： 该分子经过结构优化，能够同时兼容 T790M 门控突变带来的空间位阻，对顺式（cis）和反式（trans）构象的 C797S 三重突变均表现出纳摩尔级别的抑制活性。
- 野生型避让（WT-Sparing）： BEBT-607 在设计中强化了对突变体 EGFR 的亲和力，而对 EGFR 野生型 蛋白的作用较弱。这种选择性有助于减少由抑制正常皮肤和肠道组织 EGFR 引起的严重副反应。
核心临床研究矩阵
| 试验编号 / 阶段 | 人群 / 给药方案 | 关键客观评估指标 |
|---|---|---|
| CTR20211152 (Phase I) | 既往三代 TKI 耐药的晚期 NSCLC 患者。 | 安全性、耐受性 及药代动力学 (PK) 特征；确立 推荐二期剂量 (RP2D)。 |
| Efficacy Expansion | 确认携带 C797S 突变的亚组人群。 | 初步观察到 客观缓解率 (ORR) 和 疾病控制率 (DCR) 的积极信号。 |
| ctDNA Analysis | 利用液体活检动态监测。 | 评估 BEBT-607 对外周血 C797S 突变丰度 的清除能力。 |
诊疗策略：基于耐药演化的精准序贯
BEBT-607 的临床应用核心在于捕捉“三代耐药后的分子窗口期”：
- 分子检测优先原则： 在使用 BEBT-607 前，建议对奥希替尼进展后的患者进行 组织活检 或 液体活检 (cfDNA)。仅在确认存在 C797S 突变且不伴随 MET 扩增等旁路激活时，该药的获益概率最大。
- 序贯治疗布局： 临床研究正探索其作为一线、二线治疗失败后的 后线救治方案。对于携带顺式 C797S 的患者（一二三代 TKI 均无效），BEBT-607 是目前最关键的在研希望。
- 脑转移风险评估： 鉴于三代药物在脑转移保护方面的优异表现，BEBT-607 的 血脑屏障渗透率 和中枢神经系统（CNS）控制力是后续大规模研究的重点监测方向。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] BeBetter Pharmaceuticals. (2022). Discovery and preclinical evaluation of BEBT-607, a novel 4th-generation EGFR inhibitor targeting C797S mutation. AACR Annual Meeting.[Academic Review]
[权威点评]：BEBT-607 在临床前模型中展现了极强的分子亲和力，特别是其对三重突变的选择性明显优于第一代和第三代药物。
[2] Guo Y, et al. (2023). Phase I study of BEBT-607 in patients with advanced NSCLC harboring EGFR mutations failing prior TKI therapies. ESMO Congress.
[临床点评]：早期的临床数据验证了该分子在中国人群中的安全性，并观察到了初步的靶向响应。