齐普乐
齐普乐(Quizartinib)，通用名为戈佐替尼，商品名为凡瑞妥(Vanflyta)**，研发代码为**AC220，是由第一三共(Daiichi Sankyo)研发的一种强效、口服高选择性第二代 FLT3 抑制剂。齐普乐属于 II 型激酶抑制剂，专门针对 FLT3-ITD 内部串联重复突变。通过竞争性结合 FLT3 激酶结构域的 ATP 结合位点，齐普乐能阻断致癌信号的下游传导。目前，该药已成为 急性髓系白血病（AML）一线诱导治疗、巩固治疗及维持治疗的国际标准方案，显著改善了携带高危 FLT3-ITD 突变受者的长期生存预后。
分子机制：深度阻断 FLT3 的不活化构象
齐普乐的作用机制代表了针对特定驱动基因突变的精准打击，其核心逻辑如下：
- II 型抑制模式： 齐普乐通过结合 FLT3 激酶结构域的 不活化构象（DFG-out），这种模式比第一代抑制剂（如米哚妥珠）对 FLT3-ITD 突变蛋白具有更强的亲和力和更持久的结合时间。
- 拦截信号级联： 该药通过抑制 FLT3 的自磷酸化，切断下游 STAT5、PI3K/AKT 和 MAPK/ERK 等促进细胞增殖和抗凋亡的通路，促使白血病原始细胞发生 G1期细胞周期阻滞。
- 高选择性优势： 与多激酶抑制剂不同，齐普乐对 FLT3 的选择性极高，能以纳摩尔级别的浓度有效抑制肿瘤，同时减少对其他酪氨酸激酶的干扰，降低脱靶副反应。
全球核心临床研究矩阵
| 试验名称 | 人群/方案 | 关键数据与生存获益 |
|---|---|---|
| QuANTUM-First | 一线初治 FLT3-ITD+ AML。 | 中位 总生存期 (OS) 达 31.9 个月；显著降低了 77.6% 的疾病进展或死亡风险。 |
| QuANTUM-R | 复发难治性 (R/R) AML。 | 相比传统挽救化疗显著延长了 OS；确立了作为 移植桥接 疗法的高价值地位。 |
| Phase II Support | 维持治疗阶段。 | 观察到长期用药的良好耐受性，且能够维持 MRD 阴性 状态。 |
诊疗策略：遗传检测引导与心脏安全监控
齐普乐的临床应用需结合“分子分型优先与系统毒性预防”的原则：
- 突变状态筛选： 所有新诊断 AML 患者应进行常规 FLT3 突变筛查。由于齐普乐对 FLT3-TKD（点突变）的抑制力较弱，其应用主要集中在 ITD 突变患者。
- QT 间期专项管理： 齐普乐具有明显的 QT 间期延长 风险。临床指南建议在基线、诱导及巩固治疗期间定期进行 心电图 (ECG) 监测。若 QTc 超过 500 ms，应暂停用药或进行剂量递减。
- 全程管理覆盖： 建议在诱导期联合化疗使用，并在巩固期及造血干细胞移植后的维持期继续使用，以最大限度降低复发风险并追求深层缓解。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Erba HP, et al. (2023). Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-ITD-positive AML (QuANTUM-First): a randomised, phase 3 trial. The Lancet.[Academic Review]
[权威点评]：QuANTUM-First 研究的数据证明了齐普乐能显著延长初治 FLT3-ITD 阳性患者的总生存期，奠定了其一线标准地位。
[2] Cortes JE, et al. (2019/Updated). Quizartinib versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory FLT3-ITD-positive AML (QuANTUM-R). The Lancet Oncology.
[学术点评]：该项大型三期研究首次证明了单药 FLT3 抑制剂在复发难治患者中具有显著优于传统化疗的临床获益。