凡瑞妥
凡瑞妥(Vanflyta)，通用名为戈佐替尼(Quizartinib)**，研发代码为**AC220，是由第一三共(Daiichi Sankyo)研发的一种高选择性、口服强效第二代 FLT3 抑制剂。作为一种 II 型激酶抑制剂，凡瑞妥专门靶向 FLT3-ITD 突变，通过竞争性结合激酶域的 ATP 结合位点，阻断异常信号转导。该药在临床上被确立为 急性髓系白血病（AML）一线诱导治疗及维持治疗的重要组成部分，能够显著提升 FLT3-ITD 阳性患者的完全缓解率及总生存期，是髓系白血病精准治疗的代表性药物。
分子机制：针对 FLT3 不活跃构象的精准封锁
凡瑞妥的作用机理代表了第二代激酶抑制剂的高度特异性：
- II 型抑制特性： 凡瑞妥通过结合 FLT3 激酶结构域的 不活跃构象（DFG-out），这种结合方式相比 I 型抑制剂（如吉瑞替尼）对 FLT3-ITD（内部串联重复突变）具有更强的亲和力和抑制效能。
- 拦截多重通路： 该药通过抑制 FLT3 激酶磷酸化，深度阻断下游的 STAT5、PI3K/AKT 及 MAPK/ERK 信号级联反应，从而诱导肿瘤细胞发生 G1 期细胞周期阻滞 并启动凋亡。
- 克服早期耐药： 凭借极高的选择性，凡瑞妥能够在较低浓度下彻底封锁 FLT3 信号，显著降低了由通路反馈激活引起的早期治疗失败风险。
核心临床研究矩阵
| 试验名称 | 人群 / 方案 | 关键生存与缓解指标 |
|---|---|---|
| QuANTUM-First | 一线初治 FLT3-ITD 阳性 AML (凡瑞妥联合化疗)。 | 中位 总生存期 (OS) 达 31.9 个月；显著改善了年轻及老年受试者的长期预后。 |
| QuANTUM-R | 复发难治性 (R/R) AML (单药治疗)。 | 相比挽救性化疗显著延长了 OS；证明了该药作为 移植桥接 方案的极高价值。 |
| QuANTUM-Support | 巩固及造血干细胞移植后的维持治疗。 | 显示出良好的长期耐受性，显著降低了移植后的疾病复发风险。 |
诊疗策略：遗传分型引导与心脏电生理监控
凡瑞妥的应用遵循“优势突变人群筛选与心脏安全性前置评估”的原则：
- FLT3-ITD 突变筛选： 临床指南建议所有新诊断 AML 患者应常规进行 ITD 突变检测。凡瑞妥对 ITD 极度敏感，但对于点突变（TKD 突变），其抑制效力相对减弱。
- QT 间期严密监测： 凡瑞妥具有明显的 QT 间期延长 风险。用药前、加量期及合并使用强效 CYP3A 抑制剂时，必须常规进行 心电图 (ECG) 监测。若 QTc 超过 500 ms，需立即减量或暂停。
- MRD 阴性追求： 凡瑞妥应作为贯穿诱导、巩固及移植后维持的全程药物，以追求深度 MRD 阴性，从而最大化患者的治愈可能。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Erba HP, et al. (2023). Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-ITD-positive AML (QuANTUM-First): a randomised, phase 3 trial. The Lancet.[Academic Review]
[权威点评]：该项具有里程碑意义的研究确立了戈佐替尼联合方案在初治患者中的显著生存优势。
[2] Cortes JE, et al. (2019/Updated). Quizartinib versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory FLT3-ITD-positive AML (QuANTUM-R). The Lancet Oncology.
[临床点评]：作为首个在复发难治患者中证明 OS 获益的单药抑制剂，凡瑞妥改写了髓系白血病的治疗预期。