髓系抑制细胞
髓系抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）是一群起源于骨髓的、具有显著免疫抑制功能的异质性细胞群体。在癌症、慢性炎症或重症感染等病理状态下，髓系祖细胞的分化受到阻断，转而扩增并激活成为 MDSC。它们通过分泌抑制性细胞因子、产生活性氧（ROS）以及耗竭必需氨基酸，强效抑制 CD8+ 杀伤性 T 细胞 和 NK 细胞的活性。MDSC 是肿瘤微环境（TME）中诱导免疫耐受和导致 PD-1 抑制剂耐药的关键因素，也是现代免疫联合治疗的重要靶点。
抑制机制：多维度的免疫封锁
MDSC 并不通过单一路径发挥作用，而是构建了一个复杂的生化网络来抑制 T 细胞应答：
- 营养剥夺（Nutrient Depletion）： MDSC 高表达 精氨酸酶-1 (Arg-1) 和 iNOS，大量消耗微环境中的 L-精氨酸。缺乏精氨酸会导致 T 细胞受体（TCR）的 CD3 zeta 链表达下调，直接造成 T 细胞激活 失败。
- 氧化应激（Oxidative Stress）： MDSC 产生大量的活性氧（ROS）和过氧亚硝酸盐（PNT）。这些氧化物质会诱导 TCR 发生硝基化，破坏 T 细胞与 MHC 分子 之间的结合稳定性。
- 诱导抑制性细胞： MDSC 通过分泌 TGF-beta 和 IL-10，促进初始 T 细胞向 Treg 转化，并协同 CCL22 招募更多抑制性细胞浸润。
- 干扰归巢： MDSC 表达的 ADAM17 酶可以剪切 T 细胞表面的 L-选择素（CD62L），阻碍 T 细胞向淋巴结或肿瘤部位迁移。
MDSC 主要亚群对比表
| 特征维度 | PMN-MDSC (粒细胞型) | M-MDSC (单核细胞型) |
|---|---|---|
| 形态特征 | 类似中性粒细胞，密度较低。 | 类似单核细胞。 |
| 主要抑制方式 | ROS 依赖型，接触式抑制。 | Arg-1/iNOS 依赖型，分泌性抑制。 |
| 人类表面标志物 | CD11b+ CD14- CD15+ (或 CD66b+) | CD11b+ CD14+ CD15- HLA-DR low |
| 临床占比 | 在多数肿瘤中占总 MDSC 的 70-80%。 | 占比相对较低，但单体抑制能力更强。 |
临床意义：突破肿瘤免疫逃逸
针对 MDSC 的靶向策略是当前克服 **肿瘤逃逸** 的前沿方向：
- 清除策略： 使用低剂量化疗药物（如吉西他滨、 5-FU）选择性清除体内的 MDSC，从而为 T 细胞减压。
- 诱导分化： 利用全反式维甲酸（ATRA）诱导 MDSC 向成熟、非抑制性的树突状细胞或巨噬细胞分化，重启 癌症免疫循环。
- 功能抑制： 开发 Arg-1 抑制剂或 PDE5 抑制剂，阻断 MDSC 的生化代谢武器。
- 抑制趋化： 阻断 CXCR2 等趋化因子受体，防止 MDSC 从骨髓归巢至肿瘤微环境。
参考文献与学术点评
[1] Gabrilovich D I, Nagaraj S. (2009). Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：该领域最经典的综述之一，系统定义了 MDSC 的起源及其在调控免疫系统中的中心角色。
[2] Bronte V, et al. (2016). Recommendations for myeloid-derived suppressor cell nomenclature and characterization standards. Nature Communications.
[学术点评]：制定了 MDSC 亚群分类和鉴定的国际标准，解决了学术界长期存在的定义混乱问题。
[3] Veglia F, et al. (2018). Myeloid-derived suppressor cells coming of age. Nature Immunology.
[学术点评]：深度探讨了 MDSC 的代谢重编程机制及其在临床免疫联合治疗中的巨大潜力。