集落刺激因子-1
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CSF1（集落刺激因子-1，又称 M-CSF）是一种关键的内源性 细胞因子，由 CSF1 基因编码。作为单核/巨噬细胞谱系发育、生存及增殖的主导调节因子，CSF1 通过特异性结合其受体 CSF1R（CD115）启动信号级联反应。在生理状态下，它维持全身组织巨噬细胞的平衡及骨重塑；在病理状态下，肿瘤细胞分泌的过量 CSF1 是募集 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的主要诱因，与肿瘤的侵袭、转移及免疫逃逸密切相关。
分子机制：同源二聚化与受体激活
CSF1 的生物学功能高度依赖于其二聚体结构以及与受体相互作用产生的跨膜信号传导：
- 多种存在形式： CSF1 基因通过选择性剪接产生三种变体：分泌型糖蛋白、分泌型蛋白聚糖以及 膜结合型蛋白。膜结合型 CSF1 可介导相邻细胞间的直接通讯（Juxtacrine signaling），在局部微环境调控中具有重要意义。
- 受体二聚化启动： 分泌型 CSF1 以同源二聚体形式结合并诱导 CSF1R 发生二聚化，激活受体胞内域的激酶活性，进而触发 PI3K/Akt 和 MAPK/ERK 等通路。
- 骨代谢调节： CSF1 与 RANKL 协同作用，是诱导造血干细胞向 破骨细胞 分化的必需因子，直接参与骨质吸收与重塑。
病理矩阵：CSF1 异常驱动的临床图景
| 相关疾病 | 病理生理角色 | CSF1 表态 | 治疗意义 |
|---|---|---|---|
| 腱鞘巨细胞瘤 (TGCT) | 驱动滑膜细胞增生与炎性募集。 | 病理性高表达 (易位) | 靶向 CSF1R 抑制剂可显著缩瘤。 |
| 乳腺癌 / 肺癌 | 募集 TAMs 产生免疫抑制屏障。 | 肿瘤细胞旁分泌 | 降低 CSF1 水平可增强 PD-1 疗效。 |
| 动脉粥样硬化 | 促进巨噬细胞在血管壁积聚与活化。 | 局部炎症上调 | 调控斑块稳定性。 |
治疗策略：切断 CSF1/CSF1R 轴的临床尝试
- 小分子激酶抑制： 如 培西达替尼（Pexidartinib），通过占据 CSF1R 的 ATP 位点，使受体无法响应 CSF1 信号。这是目前针对高表达 CSF1 肿瘤最成熟的手段。
- 中和抗体： 研发中的 CSF1 抗体（如 MCS110）旨在通过直接与 CSF1 分子结合，中和其循环及局部活性。相比受体抑制，这种方式更为直接且可能具有更低的脱靶肝毒性。
- 精准分层应用： 在乳腺癌及 胰腺癌 中，评估组织内的 CSF1 浓度及 TAMs 密度，正成为筛选 联合免疫治疗 受益人群的重要辅助诊断指标。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Stanley ER, Chitu V. (2014). CSF-1 receptor signaling in myeloid cells. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology.
[学术点评]：[Academic Review] 该文详尽阐述了 CSF1 及其受体在髓系细胞生物学中的基石地位。
[2] Pixley FJ, Stanley ER. (2004). CSF-1 regulation of the mononuclear phagocyte system. Current Opinion in Cell Biology.
[学术点评]：解析了 CSF1 不同变体（分泌型与膜结合型）在生理调控中的独特分工。