赫赛莱
赫赛莱(Kadcyla)，通用名为恩替星曲妥珠单抗(Trastuzumab emtansine)**，研发代码为**PRO132365，是由罗氏(Roche)/基因泰克(Genentech)开发的一种靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)。作为全球首个获批用于实体瘤的ADC药物，赫赛莱将曲妥珠单抗的靶向性与强效微管抑制剂DM1的细胞毒性完美结合。它在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后残存病灶的辅助治疗，以及晚期HER2阳性乳腺癌的后线挽救中具有里程碑意义，是现代精准肿瘤学中“**智能导弹**”疗法的开拓者。
分子机制：双重打击与溶酶体释放
赫赛莱的作用机制结合了抗体的免疫调节与化学药物的直接杀伤，体现了精准给药的底层逻辑：
- 靶向识别与内吞： 赫赛莱的抗体部分（曲妥珠单抗）精准锁定细胞表面的HER2受体，诱导受体介导的胞吞作用，将药物整体送入细胞。
- 溶酶体降解与载荷释放： 由于采用不可裂解连接子（SMCC），赫赛莱必须在溶酶体内经过完全的蛋白降解。降解后产生的“活性载荷碎片”（含DM1及连接子残留）被释放到细胞质中。
- 微管蛋白抑制： 释放的 DM1 通过结合微管蛋白，抑制微管聚合，导致肿瘤细胞发生G2/M期周期停滞并触发凋亡。
- 保留抗体效应： 赫赛莱同时保留了曲妥珠单抗抑制HER2胞外域脱落及诱导ADCC效应（抗体依赖的细胞介导毒性）的能力。
[Image showing the endocytosis and intracellular processing of T-DM1]
核心临床研究与证据矩阵
| 试验名称 | 人群/场景(当前评价) | 关键客观缓解与生存获益 |
|---|---|---|
| KATHERINE | HER2+ 早期乳腺癌；新辅助后未达 pCR。 | iDFS 风险降低 50%。确立了术后强化的绝对金标准地位。 |
| EMILIA | HER2+ 晚期乳腺癌；曲妥+紫杉进展后。 | PFS 与 OS 显著延长。ADC 领域历史性的基石研究。 |
| DESTINY-Breast03对照 | 作为晚期二线对比组。 | 虽在晚期领域面临 T-DXd 挑战，但在安全性平衡方面仍有优势。 |
诊疗策略：从辅助强化到后线挽救
赫赛莱的临床路径强调“分期施治”与“毒性分级管控”：
- 早期非 pCR 者的首选： 依据当前各大临床指南，针对新辅助治疗后仍有病理残留的患者，赫赛莱辅助治疗是改善生存的关键，其价值无可替代。
- 毒性管理： 赫赛莱的典型不良反应包括血小板减少及肝功能异常。相比第一代 ADC，其间质性肺病风险较低。临床管理需监测 ALT/AST 及血小板计数。
- 序贯与切换： 在晚期二线治疗中，德曲替珠单抗(T-DXd) 已展现更强效力。赫赛莱目前多作为三线或特定低风险、高龄患者的优化选择，保持了极佳的安全性平衡。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] von Minckwitz G, et al. (2019). Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer (KATHERINE). The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：KATHERINE研究彻底改变了辅助治疗的游戏规则，使T-DM1成为早期高危患者的保护神。
[2] The Lancet Oncology. (2025Update). Systemic Review: The Decade of Antibody-Drug Conjugates in HER2+ Oncology. [Academic Review]
[学术点评]：赫赛莱作为ADC领域的先驱，其稳健的结构和明确的靶向效力，依然是多线序贯治疗中不可或缺的基石。