赞德利司
赞德利司（Zandelisib，研发代号：ME-401）是一种处于临床开发阶段的新型、高选择性口服 PI3K delta（磷酸肌醇-3-激酶 delta 亚型）抑制剂。作为 B 细胞受体（BCR）信号通路的重要阻断剂，赞德利司通过特异性抑制 p110 delta 亚基，精准打击恶性 B 细胞的增殖与存活。其临床设计的核心特色在于采用了创新的 间歇给药（Intermittent Dosing）方案，旨在平衡抗肿瘤活性与免疫相关毒性。赞德利司主要针对 滤泡性淋巴瘤（FL）和 慢性淋巴细胞白血病（CLL）等复发或难治性血液肿瘤进行探索。
分子机制：选择性抑制与免疫平衡
赞德利司的药理作用不仅在于对肿瘤细胞的直接抑制，更在于对免疫微环境的精细调控：
- PI3K delta 特异性： 赞德利司高度针对 p110 delta 亚基。由于该亚基主要在造血系统细胞（尤其是 B 细胞和 T 细胞）中表达，这种特异性减少了对全身代谢（alpha 亚型）或心脏功能（gamma 亚型）的脱靶干扰。
- BCR 信号链阻断： 通过抑制 PI3K delta，赞德利司切断了 Akt 和 mTOR 信号通路的下游激活，诱导恶性淋巴细胞发生细胞周期停滞并启动凋亡程序。
- 间歇给药逻辑： 赞德利司常采用“给药 7 天，停药 21 天”的循环模式。这种设计是为了在杀伤肿瘤的同时，允许调节性 T 细胞（Treg）在停药期部分恢复，从而降低因 Treg 持续缺失而诱发的免疫相关结肠炎和肺炎风险。
- 微环境重构： 抑制 PI3K delta 还可以干扰恶性 B 细胞在淋巴结微环境中的归巢和黏附，使肿瘤细胞释放到外周循环中，提高其对药物的敏感性。
临床景观：TIDAL 研究及相关证据
| 试验名称 | 目标适应症 | 数据摘要与价值 |
|---|---|---|
| TIDAL 研究 | 复发/难治性滤泡性淋巴瘤 (FL) | 初步数据显示客观缓解率 (ORR) 约为 70%，完全缓解率 (CR) 具有竞争力。 |
| COAST 研究 | 复发/难治性 CLL/SLL | 评估赞德利司单药或联合 利妥昔单抗 的耐受性与有效性。 |
| 安全性队列 | 间歇给药方案验证 | 证明了间歇给药能显著降低 3 级以上免疫相关不良事件的发生率。 |
治疗策略：间歇方案与不良反应管理
- 给药周期管理： 推荐方案通常在前两个周期进行连续给药以快速降低肿瘤负荷，从第三周期开始转为间歇性给药（如第 1-7 天服药）。
- 免疫介导副作用： 需警惕 PI3K 抑制剂类药物常见的 免疫性结肠炎（严重腹泻）和 非感染性肺炎。若出现症状，需根据分级采取停药或皮质类固醇干预。
- 感染预防： 治疗可能引起 中性粒细胞减少。建议定期监测血常规，并针对某些机会性感染（如 PJP 肺炎）进行预防性治疗。
- 转氨酶升高： 治疗初期应密切监测肝功能指标，大多数转氨酶升高为暂时性，但在 3 级升高时需下调剂量。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Zinzani PL, et al. (2022). Zandelisib with intermittent dosing in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma (TIDAL): Primary analysis. American Society of Hematology Annual Meeting.
[核心点评]：该报告揭示了赞德利司通过间歇给药模式在维持高效力的同时显著提升了药物的安全性档案。
[2] Pagel JM, et al. (2021). Phase 1b Study of Zandelisib (ME-401) in Patients with B-Cell Malignancies. Journal of Clinical Oncology.