伊地尼布
伊地尼布（Idelalisib，商品名：Zydelig）是一种首创的（First-in-class）、高选择性口服 PI3K delta 激酶抑制剂。作为 B 细胞受体（BCR）信号通路的关键阻断剂，伊地尼布通过特异性抑制仅在造血细胞中表达的 p110 delta 亚型，诱导恶性 B 细胞凋亡并抑制其趋化与归巢。该药物获批用于治疗 慢性淋巴细胞白血病（CLL）以及特定类型的 滤泡性淋巴瘤（FL）。作为靶向 PI3K 路径的先驱药物，伊地尼布在开启血液肿瘤精准治疗新时代的同时，其伴随的免疫相关不良反应也为临床安全性管理提供了重要参考。
分子机制：精准切断 B 细胞存活信号
伊地尼布通过对 PI3K 信号轴的末端控制，在 B 细胞恶性肿瘤中发挥多重药理作用：
- p110δ 亚型特异性： PI3K 包含多种亚型，其中 delta 亚型 主要在淋巴细胞中表达。伊地尼布对其具有极高的亲和力，这种选择性有效减少了对葡萄糖代谢（由 alpha 亚型介导）的干扰。
- BCR 通路阻断： 抑制 PI3Kδ 可切断 B 细胞受体 及其下游 Akt / mTOR 信号级联，使肿瘤细胞丧失增殖动力并启动内源性凋亡程序。
- 微环境重构： 伊地尼布能破坏恶性细胞对趋化因子（如 CXCL12、CXCL13）的响应，促使淋巴结和骨髓中的肿瘤细胞释放到外周循环中，从而使其更容易受到其他化疗药或免疫系统的攻击。
- 抑制免疫逃逸： 研究发现伊地尼布还能调节调节性 T 细胞（Treg）的活性，增强机体对肿瘤的免疫监控。
临床景观：核心研究与获批证据
| 试验代号 | 目标适应症 | 里程碑数据摘要 |
|---|---|---|
| Study 116 | 复发难治性 CLL | 伊地尼布联合 利妥昔单抗 相比单药显著延长了 PFS，客观缓解率 (ORR) 达 81%。 |
| Study 101-09 | 惰性非霍奇金淋巴瘤 | 在滤泡性淋巴瘤（FL）患者中展现出持久缓解，奠定了其单药治疗的基础。 |
| 安全性评估 | 长期维持治疗 | 识别出免疫相关结肠炎与肺炎风险，促使了临床用药规范的更新。 |
治疗策略：安全性管理与临床预警
- 黑框警告 - 胃肠道毒性： 伊地尼布可引起严重的 免疫相关性结肠炎（表现为迟发性重度腹泻）。若出现 3 级以上腹泻，应立即停药并考虑皮质类固醇治疗。
- 感染预防： 治疗期间需常规预防 肺孢子菌肺炎（PJP）。同时应密切监测巨细胞病毒（CMV）的再激活。
- 肝毒性监控： 治疗首月应每两周监测一次 ALT/AST。转氨酶升高多为暂时性，但需按规程进行剂量调整。
- 淋巴细胞一过性升高： 给药初期可能观察到白细胞计数显著上升，这反映了肿瘤细胞从组织动员到血液的过程，并非疾病进展，通常无需停药。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Furman RR, et al. (2014). Idelalisib and Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. The New England Journal of Medicine. 370(11):997-1007.
[核心点评]：奠定了伊地尼布在复发性 CLL 治疗中联合化疗的标准地位。
[2] Gopal AK, et al. (2014). PI3Kδ Inhibition by Idelalisib in Patients with Relapsed Indolent Lymphoma. The New England Journal of Medicine. 370(11):1008-1018.
[3] Brown JR, et al. (2022 updated Review). The role of PI3K inhibitors in CLL: Insights from long-term follow-up of idelalisib studies. Blood Reviews. [学术回顾]