能量代谢重编程
能量代谢重编程（Reprogramming Energy Metabolism），常被称为Warburg效应 (Warburg Effect) 或有氧糖酵解 (Aerobic Glycolysis)，是癌症十大特征之一。其核心反常现象是：即使在氧气充足的条件下，癌细胞也倾向于通过效率低下的糖酵解途径将葡萄糖转化为乳酸，而不是进入线粒体进行高效的氧化磷酸化。这种看似“浪费”能量的方式，实际上是为了满足癌细胞快速增殖对生物合成前体（如核苷酸、氨基酸、脂质）的巨大需求。除了葡萄糖，癌细胞还表现出对谷氨酰胺的极度依赖（谷氨酰胺成瘾）。临床上，利用癌细胞对葡萄糖的极高摄取率，18F-FDG PET-CT 成为了肿瘤诊断和分期的重要工具。
分子机制：为了“建筑材料”而非能量
为什么癌细胞要放弃高效的 ATP 生产方式（氧化磷酸化，36 ATP/葡萄糖），而选择低效的糖酵解（2 ATP/葡萄糖）？
答案是：生物合成的需求大于能量需求。 癌细胞分裂需要复制 DNA、脂质膜和蛋白质，这些都需要大量的碳骨架。
- 有氧糖酵解 (Aerobic Glycolysis)：
由 HIF-1α 和 c-Myc 驱动。通过上调葡萄糖转运体 (GLUT1) 和关键酶 (HK2, PKM2)，使糖酵解中间产物（如 G6P, 丙酮酸）堆积，并被分流到磷酸戊糖途径生成核苷酸，或合成氨基酸和脂质。 - 谷氨酰胺成瘾 (Glutamine Addiction)：
由于葡萄糖的碳原子主要变成了乳酸排出，癌细胞的三羧酸循环 (TCA) 缺乏碳源。癌细胞大量摄取谷氨酰胺，通过回补途径 (Anaplerosis) 补充 α-酮戊二酸，维持线粒体功能。 - 致癌代谢物 (Oncometabolites)：
特定基因突变（如 IDH1/IDH2）会导致酶功能改变，产生异常代谢物 2-HG (2-羟基戊二酸)。2-HG 会抑制表观遗传酶（如 TET2），导致 DNA 超甲基化，阻碍细胞分化。
中间产物分流用于生物合成
临床诊疗：从显像到靶向
诊断金标准：PET-CT
利用 Warburg 效应，临床使用放射性示踪剂 18F-FDG（氟代脱氧葡萄糖）。由于癌细胞过度表达 GLUT1 转运体，它们会像“糖分黑洞”一样大量摄取 FDG。在影像上，高代谢的肿瘤灶会显示为高亮的“热点” (SUV值升高)，从而实现肿瘤的早期发现和转移灶探测。
| 靶点/机制 | 药物名称 | 适应症与备注 |
|---|---|---|
| IDH1 突变 | 艾伏尼布 (Ivosidenib) | 急性髓系白血病 (AML), 胆管癌, 胶质瘤。阻断 2-HG 生成，诱导肿瘤分化。 |
| IDH2 突变 | 恩西地平 (Enasidenib) | 复发难治性 AML。 |
| PI3K/mTOR 通路 | 阿培利司 (Alpelisib) | PIK3CA 突变的 乳腺癌。阻断上游代谢信号，需注意高血糖副作用。 |
| 谷氨酰胺酶 (GLS) | Telaglenastat (CB-839) | 处于临床试验阶段，旨在切断肿瘤的“第二燃料”。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Warburg O. (1956). On the origin of cancer cells. Science. 1956;123(3191):309-314.
[学术点评]：历史源头。诺贝尔奖得主 Otto Warburg 首次描述了癌细胞在有氧条件下进行糖酵解的现象，奠定了肿瘤代谢研究的基石。
[2] Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. (2009). Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science. 2009;324(5930):1029-1033.
[学术点评]：现代经典。该综述颠覆了传统的“线粒体损伤”观点，提出 Warburg 效应的本质是为了满足快速增殖所需的生物合成（碳骨架积累）。
[3] Hanahan D, Weinberg RA. (2011). Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell. 2011;144(5):646-674.
[学术点评]：正式确立。将“能量代谢重编程”正式列为癌症的十大特征之一，确认了其作为核心致癌机制的地位。
[4] Dang L, et al. (2009). Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate. Nature. 2009;462(7274):739-744.
[学术点评]：药物靶点。发现了 IDH 突变导致致癌代谢物 2-HG 的产生，直接催生了 IDH 抑制剂（如艾伏尼布）的开发。