组织纤维化
组织纤维化（Tissue Fibrosis）是由于慢性损伤或炎症引起的细胞外基质（ECM）过度沉积的病理过程。其本质是机体对损伤修复反应的失控，导致正常实质组织被永久性的纤维结缔组织取代，最终引发器官功能衰竭。纤维化几乎涉及所有慢性疾病，包括特发性肺纤维化、肝硬化、慢性肾病及心肌纤维化。在 转化医学 领域，纤维化被视为连接 慢性炎症 与 肿瘤发生 的核心桥梁，其中 TGF-β 信号轴与 M2 型巨噬细胞 介导的免疫重构是当前研究的枢纽。
分子驱动：纤维化信号的“双头驱动”
纤维化的进展依赖于复杂的细胞因子交互网络，其中两个细胞因子占据主导地位：
- TGF-β1 (主控开关)： 被公认为最强的促纤维化因子。它通过诱导 SMAD2/3 磷酸化并募集 SMAD4 入核，直接启动胶原蛋白基因转录。此外，它还通过激活 MAPK 和 PI3K-Akt 通路增强肌成纤维细胞的生存力。
- IL-13 (2 型免疫纽带)： 在过敏性及寄生虫诱导的纤维化中至关重要。IL-13 通过 IL-13Rα1/IL-4Rα 复合体激活 STAT6，直接诱导巨噬细胞向 M2 极化，产生更多的 TGF-β。
- 诱饵受体 的缓冲作用： IL-13Rα2 虽然被视为诱饵受体，但其表达水平直接调节了微环境中促纤维化因子的生物利用度。
临床景观：主要器官纤维化的病理特征
| 受累器官 | 典型疾病 | 核心病理过程 |
|---|---|---|
| 肺脏 | 特发性肺纤维化 (IPF) | 肺泡上皮反复受损，成纤维细胞 foci 形成，“蜂窝肺”。 |
| 肝脏 | 肝硬化 | 肝星状细胞 (HSC) 活化，产生弥漫性纤维隔。 |
| 肾脏 | 慢性肾小管间质纤维化 | 毛细血管稀疏，肾小球硬化，肌成纤维细胞增殖。 |
前沿干预：抗纤维化药物与细胞工程
纤维化曾被认为是不可逆的，但现代 IO 技术正在挑战这一共识：
- 多靶点抑制剂： 尼达尼布 (Nintedanib) 通过阻断 VEGFR、FGFR 和 PDGFR 通路，已获批用于延缓 IPF 的进展。
- 靶向肌成纤维细胞的 CAR-T： 针对 成纤维细胞活化蛋白 (FAP) 的 CAR-T 细胞在心脏纤维化模型中表现出显著的纤维清除能力，实现了病理损伤的逆转。
- 巨噬细胞重编程： 通过 PI3K-gamma 抑制剂 或 CD40 激动剂，诱导 M2 型巨噬细胞向具有降解 ECM 潜力的 M1 型转变。
- 核酸疗法： 利用反义寡核苷酸（ASO）或 siRNA 靶向沉默 Col1A1 等胶质合成关键基因。
学术参考文献与权威点评
[1] Wynn TA, Ramalingam TR. (2012). Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease. Nature Medicine.
[学术点评]：该综述系统总结了免疫细胞与肌成纤维细胞之间的交互逻辑，是理解慢性炎症引发纤维化的奠基性文献。
[2] Duffield JS, et al. (2013). The myofibroblast in kidney repair and fibrosis. Nature Reviews Nephrology.
[学术点评]：解析了肌成纤维细胞的多种起源（周细胞转型、间质原位增殖），为靶向特定细胞亚群提供了分子依据。
[3] Aghajanian H, et al. (2019). Targeting fibrotic macrophages by design. Nature.
[学术点评]：开创性地提出了利用免疫细胞疗法（FAP-CAR T）来清除病理性瘢痕的策略，标志着纤维化治疗进入精准工程时代。