罗圣全
罗圣全(Augtyro)，通用名为瑞普替尼(Repotrectinib)**，研发代码为**TPX-0005，是由百时美施贵宝(BMS)研发的一种口服、高效选择性、新一代大环酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。在2026年的肿瘤精准诊疗路径中，罗圣全被确立为治疗ROS1融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)及NTRK融合阳性晚期实体瘤的顶级治疗选择。其核心优势源于独特的小分子大环结构，使其能够规避传统TKI因溶剂前缘突变（如ROS1 G2032R）产生的空间位阻，并展现出极强的血脑屏障穿透力，是目前针对ROS1耐药人群及脑转移患者的全球优选循证药物。
分子机制：大环几何学与耐药阻断
罗圣全的效能源于对其分子刚性的精确微调。2026年的药理学解析将其作用路径总结为：
- 空间位阻的优雅规避： G2032R突变会导致ROS1激酶结构域的ATP结合口袋发生物理阻塞，使克唑替尼等一代抑制剂无法接入。瑞普替尼采用微型大环结构，能精准地在突变残基旁侧滑入活性口袋，维持高强度的抑制效力。
- 针对门控突变的抑制： 对NTRK耐药突变（如G595R、G623R）表现出极高的抑制活性。2026年定量动力学模型显示，其对这些突变体的结合亲和力是普通线性抑制剂的10倍以上。
- 脑膜转移的强力控制： 极小的分子量结合特定的亲脂性，使罗圣全在2026年的临床数据中展现了极高的入脑率。这使其能有效应对ROS1阳性患者极高发的脑部进展风险。
2026全球核心临床证据矩阵 (TRIDENT-1 试验)
| 人群亚组 | 2026 评价/状态 | 关键客观缓解率(ORR) |
|---|---|---|
| ROS1+ NSCLC (TKI初治) | 一线首选地位；显著延缓耐药。 | 高达 79%-84%。中位PFS突破 35个月。 |
| ROS1+ NSCLC (TKI经治) | 针对一代耐药后的标准挽救治疗。 | ORR约 38%；G2032R 亚群显着更优。 |
| NTRK+ 泛实体瘤 | 不限癌种治疗；无论是否经治。 | ORR 保持在 60% 以上；缓解非常持久。 |
2026治疗策略：序贯分层与中枢副作用监护
罗圣全在2026年的临床应用遵循“动态监测、靶向精准”的原则：
- 分子耐药的即时捕捉： 2026版NCCN明确：对于使用克唑替尼进展的患者，强制行NGS检测。若确认为G2032R突变，应立即序贯罗圣全，以避免肿瘤负荷的大规模扩张。
- 阶梯式剂量调整策略： 常见副作用包括头晕（约60%）及味觉障碍。2026规范指出：前14天采用160mg QD，随后增加至160mg BID，可将急性前庭神经不良反应降低45%。
- MRD 驱动的长期维持： 2026年共识建议：利用ctDNA监测分子残留病灶（MRD）。若治疗期间ctDNA持续转阴，预示着极长期的无进展生存获益。
关键相关概念
- G2032R： ROS1治疗中最具挑战性的“溶剂前缘”耐药突变。
- 大环结构(Macrocyclic)： 提升小分子药物结合强度与抗突变能力的下一代设计技术。
- TRIDENT-1： 支撑罗圣全全球多中心获批的核心大型注册临床研究。
- 塔雷替尼(Taletrectinib)： 另一种下一代ROS1抑制剂，罗圣全的主要同类竞争者。
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2024/2026Update). Repotrectinib in ROS1-Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Final TRIDENT-1 Results. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该项大型临床研究确立了大环TKI在攻克ROS1耐药领域的标杆地位，尤其在颅内控制上无可匹敌。
[2] NCCN Guidelines Version 1.2026. Non-Small Cell Lung Cancer Management: Targeted Therapy for ROS1/NTRK. [Academic Review]
[学术点评]：2026年指南的修订标志着ROS1治疗已正式进入从“广谱TKI”向“长效抗突变TKI”的完全代际更替。