白细胞介素-34
IL-34（白细胞介素-34）是一种功能独特的前炎症 细胞因子，最初于 2008 年被发现。它是 集落刺激因子-1受体（CSF1R/CD115）的第二个功能性配体，与经典配体 CSF1 共同竞争结合该受体。尽管 IL-34 与 CSF1 在序列上几乎没有同源性，但两者在蛋白质三级结构及对受体激活的生物学效应上具有高度重叠。IL-34 在调节 郎格罕细胞（Langerhans cells）的发育、小胶质细胞（Microglia）的稳态以及 自身免疫性疾病 的进展中发挥着不可替代的作用，被视为皮肤及神经炎症治疗的新兴靶点。
分子生化与作用机制
IL-34 虽然作为 CSF1R 的备选配体，但在表达谱、结合亲和力及非经典受体结合方面展示了其独特性：
- 双受体结合模型： 除了核心受体 CSF1R，IL-34 还能高亲和力结合受体型蛋白酪氨酸磷酸酶 PTP-zeta（PTPRZ）。PTP-zeta 主要表达于神经系统中，这解释了 IL-34 在脑发育和胶质细胞调控中优于 CSF1 的特定作用。
- 信号转导差异： IL-34 结合 CSF1R 后的磷酸化模式与 CSF1 略有不同，能够引发更持久的 ERK 激活。这种微小的生化差异决定了其在特定微环境下对 单核细胞 分化方向的微调。
- 时空表达特异性： 相比于广泛表达的 CSF1，IL-34 的表达具有严格的组织限制性。它主要由表皮中的 角质形成细胞 和大脑中的 神经元 分泌，分别负责维持郎格罕细胞和小胶质细胞的生存。
病理矩阵：IL-34 与疾病景观
| 相关疾病 | 病理表现 | IL-34 角色 | 研究价值 |
|---|---|---|---|
| 类风湿关节炎 | 关节滑膜增生, 骨破坏。 | 驱动破骨细胞生成。 | 血清 IL-34 水平与病情严重程度正相关。 |
| 系统性红斑狼疮 | 广泛免疫炎症。 | 诱导炎性单核细胞募集。 | 潜在的疾病活动度监测生物标志物。 |
| 阿尔茨海默病 | 神经退行, 斑块沉积。 | 调节小胶质细胞吞噬活性。 | 探索通过 IL-34 调节脑内免疫稳态。 |
治疗策略：靶向 IL-34 信号轴的转化潜力
- 选择性阻断： 尽管 培西达替尼（Turalio）等药物通过抑制受体 CSF1R 来同时阻断两个配体信号，但针对 IL-34 的 单克隆抗体 可提供更精确的组织特异性干预，减少对全身巨噬细胞稳态的干扰。
- 自身免疫病干预： 抑制 IL-34 被认为能有效缓解由巨噬细胞介导的组织损伤，尤其是在对 TNF-alpha 抑制剂产生耐药的类风湿关节炎患者中。
- 肿瘤免疫增敏： 部分实体瘤中 IL-34 表达显著升高，通过阻断 IL-34 可以减少 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）对 T细胞 的抑制效应。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Lin H, et al. (2008). Discovery of a cytokine and its receptor by functional screening of the extracellular proteome. Science. 2008;320(5877):807-11.
[学术点评]：该项具有里程碑意义的研究首次报道了 IL-34 的发现，打破了 CSF1 作为 CSF1R 唯一配体的认知。
[2] Wang Y, et al. (2012). IL-34 is a tissue-restricted ligand of CSF1R required for the development of Langerhans cells and microglia. Nature Immunology.
[学术点评]：[Academic Review] 深入阐明了 IL-34 与 CSF1 在组织发育中的非冗余功能分工。