瘤内异质性
瘤内异质性 (Intratumor Heterogeneity, ITH) 指的是同一恶性肿瘤肿块内部，不同癌细胞亚群在基因组、转录组、表观遗传及蛋白质组学层面表现出的显著差异。这种异质性不仅体现在空间分布上的不均一（空间异质性），也体现在随时间演变的动态差异（时间异质性）。瘤内异质性是癌症作为“达尔文进化系统”的直接体现，它构成了肿瘤克服治疗压力、产生 耐药 以及发生 复发 的生物学基础，被称为癌症治疗中的“移动靶”。
生物学根源：混乱中的进化逻辑
瘤内异质性的产生并非随机事件，而是多因素共同作用的动态过程：
- 基因组不稳定性 (Genomic Instability)： 这是异质性的引擎。由于 DNA 修复缺陷（如 BRCA1/2 突变）或染色体分离错误，癌细胞在每次分裂时都可能产生新的 体细胞突变 或拷贝数变异 (CNV)，导致子代细胞与亲代细胞产生遗传分歧。
- 克隆演化架构 (Clonal Architecture)：
• 主干突变 (Truncal Mutations)： 存在于所有癌细胞中的早期突变，是肿瘤发生的始动因素。
• 分支突变 (Branch Mutations)： 仅存在于部分亚克隆中，由后期演化产生，往往驱动了肿瘤的耐药性。 - 表观遗传可塑性： 即便基因型相同，癌细胞也能通过甲基化修饰或组蛋白重塑，在“干细胞样状态”和“分化状态”之间切换，以适应化疗药物造成的恶劣环境。
临床景观：异质性对精准医疗的挑战
| 关键挑战 | 机制解析 | 前沿对策 |
|---|---|---|
| 活检取样误差 | 传统的单次、单点组织活检如同“管中窥豹”，极易遗漏分布稀疏但致命的耐药 亚克隆。 | 采用 液体活检 (ctDNA) 捕获肿瘤释放的总体基因组特征。 |
| 靶向治疗耐药 | 预存耐药： 治疗前肿瘤内可能已存在微量的耐药克隆（如 EGFR T790M），在药物筛选压力下迅速成为优势克隆。 | 开发多靶点联合疗法；针对主干突变而非分支突变进行打击。 |
| 免疫逃逸 | 高异质性往往伴随 新抗原 (Neoantigen) 丰度降低，且不同亚克隆可能具有不同的免疫原性，导致免疫杀伤不彻底。 | 利用 TILs 疗法针对多种克隆新抗原进行定制化治疗。 |
量化与评估：如何测量混乱度？
随着技术进步，临床已开始尝试将 ITH 纳入预后评估体系：
- MATH 评分 (Mutant-Allele Tumor Heterogeneity)： 通过计算突变等位基因频率的分布宽度来量化异质性。MATH 分值越高，意味着克隆结构越复杂，预后通常越差（如在头颈癌和肺癌中）。
- 单细胞测序 (scRNA-seq)： 分辨率最高的检测手段，能精确绘制出每个细胞的表达谱，识别罕见的干细胞亚群或耐药亚群。
- 多区域测序 (Multi-region Sequencing)： 如 TRACERx 研究所示，对同一肿瘤进行多点采样测序，构建系统发育树，预测转移风险。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Marusyk A, Polyak K. (2010). Tumor heterogeneity: causes and consequences. Biochimica et Biophysica Acta. 1805(1):105-117.
[权威点评]：经典综述，详细阐述了遗传与非遗传因素在塑造 ITH 中的作用及其对治疗的深远影响。
[2] Jamal-Hanjani M, et al. (2017). Tracking the Evolution of Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 376:2109-2121.
[学术点评]：TRACERx 计划的重磅成果，在大规模队列中证实了 ITH 与肺癌术后复发风险及生存期的强相关性。
[3] McGranahan N, et al. (2016). Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science. 351(6280):1463-1469.
[学术点评]：揭示了“克隆新抗原”相比“亚克隆新抗原”更能诱导有效的免疫反应，为 ITH 背景下的免疫治疗指明了方向。