泰菲乐
泰菲乐（Tafinlar，通用名：达拉非尼/Dabrafenib）是一种强效、高选择性的口服ATP竞争性BRAF激酶抑制剂。它主要针对携带BRAFV600突变（如V600E、V600K）的肿瘤细胞，通过阻断MAPK信号通路来抑制肿瘤增殖。在2026年的精准肿瘤学实践中，泰菲乐通常与MEK抑制剂曲美替尼联合使用，作为治疗携带BRAF突变的晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌及间变性甲状腺癌的标准治疗方案。泰菲乐的出现显著改善了携带特定基因突变患者的生存预后，是实体瘤精准靶向治疗的基石药物之一。
作用机制：信号通路级联拦截
泰菲乐的作用核心在于对突变型BRAF激酶活性的特异性干扰，其分子药理过程如下：
- ATP竞争抑制：泰菲乐能够特异性嵌入BRAFV600激酶结构域的ATP结合位点，阻止磷酸基团转移，使BRAF蛋白失去催化下游MEK蛋白的能力。
- 高选择性杀伤：该分子对V600E突变蛋白的抑制效力比野生型高出数百倍，有效降低了对正常细胞信号传导的干扰。
- 抑制MAPK通路：通过切断RAS-RAF-MEK-ERK信号级联，诱导肿瘤细胞发生G1期细胞周期停滞并启动凋亡程序。
- 联合拦截策略：与曲美替尼联用可实现对MAPK通路的“双重打击”，防止旁路激活并显著延缓获得性耐药的发生。
核心临床研究矩阵
| 研究项目 | 适应症/方案 | 关键客观数据 |
|---|---|---|
| BREAK-3 | 晚期黑色素瘤(单药对照) | 相比传统化疗，显著延长PFS(5.1 vs 2.7个月)且缓解率更高。 |
| COMBI-d/v | 泰菲乐+迈吉宁(双靶联合) | 5年OS率达34%，确立了BRAFV600突变黑色素瘤的标准疗法。 |
| ROAR | 间变性甲状腺癌/胆管癌 | 在难治性ATC患者中ORR达到64%，开启了罕见瘤种精准治疗新篇章。 |
诊疗策略：不良反应与精准管理
- 发热反应监控：发热是泰菲乐最常见的特征性副作用。2026年共识建议：体温超过38.5℃应暂停给药并辅以物理降温或对症治疗，热退后再恢复原剂量。
- 皮肤病变评估：需警惕新发皮肤原发肿瘤（如鳞状细胞癌）。联合曲美替尼可显著降低此类风险，但仍需定期进行专业皮肤科检查。
- 视力与心脏监测：由于对信号通路的抑制，少数患者可能出现葡萄膜炎或LVEF下降，需定期随访相关指标。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Hauschild A, et al. (2012). Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial (BREAK-3). The Lancet. 2012;380(9839):358-365.
[学术点评]：基石研究。确立了达拉非尼单药在BRAF突变黑色素瘤二线及一线治疗中的卓越地位。
[2] Robert C, et al. (2015). Improved Overall Survival in Melanoma with Combined Dabrafenib and Trametinib. NEJM. 2015;372(1):30-39.
[学术点评]：联合治疗范式。该研究证明了双靶联合在延长总生存期方面的里程碑意义。
[3] Subbiah V, et al. (2020). Dabrafenib and Trametinib Treatment in Patients With BRAF V600E–Mutant Biliary Tract Cancer (ROAR). The Lancet Oncology. 2020;21(11):1496-1505.
[前沿指南]：泛癌种探索。证实了泰菲乐组合在胆管癌等难治性实体瘤中的广谱精准打击能力。