替索单抗
替索单抗（Tisotumab vedotin-tftv，商品名：Tivdak）是一种首创的（First-in-class）、针对 组织因子（Tissue Factor, TF）的 抗体偶联药物（ADC）。它由靶向 TF 的人 IgG1 单克隆抗体通过蛋白酶可切割接头与微管抑制剂 单甲基奥瑞斯他汀 E（MMAE）偶联而成。替索单抗已被批准用于治疗在化疗期间或之后疾病进展的复发或转移性 宫颈癌 成人患者。作为首个在晚期宫颈癌后线治疗中展现生存获益的 ADC，它通过直接细胞毒作用、旁观者效应及免疫激活机制，为难治性妇科肿瘤提供了精准治疗新方案。
分子机制：多靶向肿瘤清除途径
替索单抗通过对 组织因子（TF）的高效识别，利用 ADC 的独特结构实现对恶性细胞的精准打击：
- 靶点特异性内吞： 组织因子在多种实体瘤（尤其是宫颈癌）中高表达，但在正常组织中表达受限。替索单抗结合 TF 后，复合物被内吞进入溶酶体。
- 细胞毒载荷释放： 溶酶体内的蛋白酶切割接头，释放高活性的 MMAE。MMAE 结合微管蛋白，抑制微管聚合，导致细胞周期停滞于 G2/M 期 并诱导凋亡。
- 旁观者杀伤效应： 游离的 MMAE 具有膜渗透性，能够穿透相邻的肿瘤细胞（即使该细胞不表达 TF），从而克服肿瘤的异质性。
- 免疫调节作用： 研究表明，替索单抗还能诱导 抗体依赖性细胞介导的细胞吞噬（ADCP）和 抗体依赖性细胞毒性（ADCC），进一步增强抗肿瘤免疫应答。
临床景观：innovaTV 研究矩阵
| 临床试验项目 | 研究人群 | 里程碑数据摘要 |
|---|---|---|
| innovaTV 204 | 复发/转移性宫颈癌（经治）。 | 客观缓解率 (ORR) 达 24%；中位缓解持续时间 (DOR) 为 8.3 个月。 |
| innovaTV 301 | 对比研究：替索单抗 vs 化疗。 | 总生存期 (OS) 显著提升，风险降低约 30%；确立了其二线标准地位。 |
| 联合方案探索 | 替索单抗 + 帕博利珠单抗。 | 在初治或晚期患者中展现出强效协同，ORR 突破 40%。 |
治疗策略：安全性管理与眼科预警
- 黑框警告 - 眼科毒性： 替索单抗可引起严重的眼部不良反应（如结膜炎、角膜溃疡）。要求每次输注前进行基线眼科检查，并在输注期间使用冷敷及预防性眼药水。
- 给药规范： 标准剂量为 2 毫克/千克（最大 200 毫克），每 3 周给药一次，静脉滴注 30 分钟。
- 外周神经病变： 约 40% 的患者可能出现 神经毒性，需定期评估患者的深反射及感觉功能，必要时减量或暂停治疗。
- 出血风险管理： 由于其靶向组织因子（凝血过程的关键蛋白），需密切监测患者是否有自发性出血征兆，特别是对于正在接受抗凝治疗的患者。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Coleman RL, et al. (2021). Tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer (innovaTV 204): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet Oncology. 22(5):609-619.
[核心点评]：该研究奠定了替索单抗获得 FDA 加速批准的基础。
[2] Vergote I, et al. (2023 updated). Tisotumab Vedotin as Second- or Third-Line Therapy for Recurrent or Metastatic Cervical Cancer: Final Results from the Phase 3 innovaTV 301 Trial. ESMO Congress / NEJM update.
[临床价值]：确证了 ADC 药物相较于传统化疗在晚期宫颈癌中的总生存获益。