晚期尿路上皮癌
晚期尿路上皮癌（Advanced Urothelial Cancer）是指起源于尿路上皮（包括膀胱、输尿管及肾盂）且已发生局部侵犯或远端转移的恶性肿瘤。在分子病理层面，该病以高度的突变负荷（TMB）及特异性抗原Nectin-4的高表达为特征，约20%的患者携带FGFR3基因变异。在2026年的临床视角下，晚期尿路上皮癌的治疗模式已发生颠覆性变革：ADC（抗体偶联药物）联合免疫检查点抑制剂已取代传统含铂化疗成为一线治疗的新金标准。
分子机制：多靶点驱动与精准封锁
晚期尿路上皮癌的进展涉及复杂的基因重组及免疫逃逸机制。2026年的分子图谱主要关注以下三个维度：
- Nectin-4轴：Nectin-4是一种参与细胞粘附的Ig样蛋白，在超过90%的尿路上皮癌中过表达。这使得针对该靶点的ADC药物（如恩诺单抗）能够通过靶向细胞毒性释放精准杀伤肿瘤。
- FGFR3驱动通路：FGFR3突变或融合导致激酶域组成型激活，触发下游Ras/MAPK信号。对于此类特定人群，小分子抑制剂展现出显著的选择性抑制作用。
- 免疫微环境：UC通常具有高TMB，伴随新抗原产生及PD-L1上调。通过阻断PD-1/PD-L1通路，可激活耗竭的T细胞实现持久的抗肿瘤免疫。
核心临床研究矩阵
| 试验代号 | 研究人群 | 2026年关键临床结论 |
|---|---|---|
| EV-302 | 晚期未治UC | EV+Pembro联合方案将中位OS延长至31.5个月，远优于化疗。 |
| JAVELIN 100 | 含铂化疗后未进展患者 | 确立了阿维鲁单抗（Avelumab）作为标准维持治疗的地位。 |
| THOR研究 | 携带FGFR3变异的经治UC | 证实厄达替尼（Erdafitinib）相比化疗显著延长生存期。 |
诊疗策略：从“盲治”到“精准阶梯”
在2026年的诊疗共识中，晚期尿路上皮癌的管理遵循基于基因分型的决策路径：
- 一线方案重塑：无论PD-L1状态，恩诺单抗（Enfortumab Vedotin）联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）已成为首选，彻底终结了单纯化疗的统治地位。
- 维持治疗窗口：对于选择传统化疗的一线患者，若获得缓解或稳定，必须序贯免疫维持治疗以锁定生存获益。
- FGFR3全程筛查：推荐在确诊转移阶段立即行NGS检测。一旦出现耐药，FGFR抑制剂是精准打击的核心武器。
- ADC续贯策略：针对恩诺单抗耐药后，靶向TROP2的ADC药物（如戈沙妥珠单抗）展现了良好的补救价值。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Powles T, et al. (2024). Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer (EV-302). The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：该研究确立了无化疗时代在晚期膀胱癌领域的全面胜利。
[2] Loriot Y, et al. (2024/2025 update). Erdafitinib or Chemotherapy in Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma (THOR). The New England Journal of Medicine.
[核心价值]：证明了精准靶向FGFR通路在经治晚期UC中的生存获益。