恩美曲妥珠单抗 (T-DM1)
恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab Emtansine，简称 T-DM1，商品名：赫赛莱/Kadcyla）是一种由靶向 HER2 的单克隆抗体（曲妥珠单抗）通过稳定的硫醚连接子（MCC）与微管抑制剂 DM1（美登素衍生物）共价偶联而成的 抗体偶联药物（ADC）。T-DM1 结合了曲妥珠单抗的生物学效应（如阻断二聚化及介导 ADCC）与 DM1 强大的细胞毒杀伤力。在 2026 年的临床诊疗中，T-DM1 是 HER2 阳性早期乳腺癌患者在接受新辅助治疗后仍存在手术残存病灶（non-pCR）的标准强化辅助方案。
分子机制：胞内毒素的精准爆破
T-DM1 的治疗效能主要依赖于其独特的内吞释放路径。与新一代 ADC（如 T-DXd）不同，其非切割型连接子决定了它不具备显著的“旁观者效应”，从而提高了对靶向细胞的精准度。
- 受体介导内吞： T-DM1 与 HER2 结合后通过胞饮作用进入细胞，形成早期内吞体。
- 溶酶体降解： 复合物转运至溶酶体，抗体部分被蛋白酶彻底降解。由于 MCC 连接子不可切割，最终释放的是带有氨基酸残基的活性代谢物 Lys-MCC-DM1。
- 微管蛋白抑制： DM1 结合微管蛋白，阻止微管聚合，使细胞周期阻断于 G2/M 期，最终诱导凋亡。
- ADCC 效应保留： 其抗体骨架依然能够招募 NK 细胞等免疫细胞，通过 FcγRIIIA 介导免疫杀伤。
临床图谱：辅助强化治疗的标准
KATHERINE 研究：改写辅助治疗指南
对于接受新辅助治疗后手术病理评估未达 pCR 的 HER2+ 早期乳腺癌患者，序贯 T-DM1 辅助治疗相比曲妥珠单抗，可显著降低 50% 的疾病复发风险（iDFS），确立了其在此场景下的绝对首选地位。
| 关键临床试验 | 适应症定位 | 核心临床价值 |
|---|---|---|
| KATHERINE | HER2+ 早期乳腺癌 (non-pCR) 辅助治疗 | 3年 iDFS 提高约 11%；2026 年依然是早期强化的金标准。 |
| EMILIA | HER2+ 晚期乳腺癌二线治疗 | 对比拉帕替尼+卡培他滨，显著延长 OS；现正逐渐被 T-DXd 替代。 |
| TH3RESA | 多线经治的转移性乳腺癌 | 显示出良好的三线及后线挽救疗效。 |
治疗策略：安全性管理与监测
- 血小板减少症： T-DM1 常见的剂量限制性毒性，由于 DM1 干扰巨核细胞分化。用药期间必须每周期监测血小板水平。
- 肝脏毒性： 需严密监测转氨酶（AST/ALT）及胆红素。出现 3 级及以上升高时需减量或停药。
- 给药禁忌： 切勿用葡萄糖溶液稀释（会导致药物聚合），必须使用 0.9% 生理盐水，且不得与曲妥珠单抗剂量混淆。
关键相关概念
抗体偶联药物 (ADC) • HER2 • T-DXd (DS-8201) • DM1 毒素 • KATHERINE 研究 • 微管抑制剂 • non-pCR
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] von Minckwitz G, et al. (2019). Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. 2019;380(7):617-628.
[点评]：KATHERINE 研究奠定了 T-DM1 在高风险早期乳腺癌中不可动摇的地位。
[2] Verma S, et al. (2012). Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. The New England Journal of Medicine. 2012;367(19):1783-1791.
[点评]：EMILIA 研究作为 ADC 药物的里程碑，首次证明了偶联药物在晚期实体瘤二线治疗中的优越性。