抗体偶联药物 (ADC)
抗体偶联药物 (Antibody-Drug Conjugate, ADC) 是一类将高特异性的单克隆抗体与高活性的细胞毒性小分子（Payload）通过化学连接子 (Linker) 偶联而成的生物导弹。其核心理念是将化疗药物精准投递至肿瘤细胞内，实现“增效减毒”。随着第三代技术（如 DXd 平台）的成熟，现代 ADC 不仅依赖于抗体的靶向内吞，更利用可裂解连接子释放疏水性载药，产生显著的旁观者效应，从而能够杀伤抗原低表达或异质性肿瘤细胞。这一机制创新使得 ADC 在HER2 低表达乳腺癌、尿路上皮癌及非小细胞肺癌中确立了核心治疗地位。
分子药理：内吞、裂解与旁观者效应
ADC 的起效过程是一个精密的多步骤生物学级联反应，特别是第三代 ADC 引入了关键的药理学改进：
- 精准递送与内吞： 抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的抗原（如 HER2），形成的复合物通过受体介导的内吞作用进入细胞，被输送至溶酶体。
- 连接子裂解与释放： 在溶酶体的酸性环境或特定酶（如组织蛋白酶 B）作用下，连接子断裂，释放出高活性的细胞毒性载药（Payload）。第三代 ADC 多采用拓扑异构酶 I 抑制剂（如 DXd），相比微管抑制剂具有更强的杀伤力。
- 旁观者效应 (Bystander Effect)： 这是现代 ADC 的核心优势。释放出的载药如果具有高膜通透性（疏水性），它可以穿过靶细胞膜，扩散杀伤周围邻近的抗原阴性肿瘤细胞。这有效克服了肿瘤的异质性问题，是治疗 HER2 低表达肿瘤的理论基础。
技术演进：从定点清除到广谱打击
| 代次 | 技术特征 (Linker / Payload) | 临床代表与局限 |
|---|---|---|
| 第一代 | 酸不稳定连接子；小鼠/嵌合抗体；免疫原性强，连接子不稳定。 | Mylotarg (Gemtuzumab ozogamicin) 曾因毒性撤市后重新上市。 |
| 第二代 | 不可裂解连接子 (硫醚键)；微管抑制剂；无旁观者效应。 | T-DM1 (Kadcyla) 仅对 HER2 高表达有效，耐药后乏力。 |
| 第三代 | 可裂解连接子 (多肽)；高 DAR 值 (8)；拓扑酶抑制剂；强旁观者效应。 | T-DXd (DS-8201) 重新定义了 HER2 低表达乳腺癌治疗。 |
临床应用与挑战
- 泛肿瘤应用： ADC 已突破血液瘤（如 CD30, BCMA）和乳腺癌（HER2, Trop2），广泛应用于尿路上皮癌（Nectin-4）、胃癌及肺癌。针对 Claudin18.2 和 B7-H3 的新型 ADC 正在重塑消化道肿瘤格局。
- 特定毒性管理： 不同于传统化疗，ADC 具有独特的毒性谱。例如，T-DXd 相关的 间质性肺病 (ILD) 需要高度警惕和早期干预；MMAE 类药物常伴有周围神经病变。
- 耐药机制： 肿瘤可能通过抗原下调、内吞途径受损或外排泵（MDR1）过表达产生耐药。当前的策略包括开发双特异性 ADC 或联合免疫治疗 (ADC + PD-1)。
关键相关概念
药物抗体比 (DAR) • 旁观者效应 • HER2 低表达 • 可裂解连接子 • 拓扑异构酶 I 抑制剂 • 间质性肺病 (ILD)
学术参考文献 [Academic Review & Verified]
[1] Sievers EL, Senter PD. (2013). Antibody-drug conjugates in cancer therapy. Annual Review of Medicine. 64:15-29.
[综述经典]：ADC 领域的奠基性综述，系统阐述了 ADC 的设计原则、连接子化学及早期临床经验。
[2] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. 387:9-20.
[DESTINY-Breast04]：里程碑式研究，首次证明 ADC 在 HER2 低表达人群中优于化疗，改写了乳腺癌的分类标准。
[3] DragoJZ, et al. (2021). Unlocking the potential of antibody–drug conjugates for cancer therapy. Nature Reviews Clinical Oncology. 18:327–344.
[前沿展望]：深度解析了第三代 ADC 的技术革新（如定点偶联、新型载药），并展望了双抗 ADC 的未来。