奥莱克单抗
奥莱克单抗（Oleclumab），研发代码为 MEDI9447，是由 阿斯利康 旗下的 MedImmune 公司研发的一种新型、人源化抗 CD73（外核苷酸酶）单克隆抗体。作为一种 免疫检查点抑制剂，它通过特异性结合肿瘤细胞及基质细胞表面的 CD73 蛋白，阻断 单磷酸腺苷（AMP）向免疫抑制分子 腺苷（Adenosine）的转化。奥莱克单抗 旨在重新激活肿瘤微环境中的效应 T细胞 和 NK细胞，目前主要在 非小细胞肺癌（NSCLC）和 胰腺癌 等实体瘤中开展联合 度伐利尤单抗（Durvalumab）的临床研究。
分子机制：阻断腺苷介导的免疫逃逸
奥莱克单抗 通过精准干预 腺苷通路，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，其核心药理机制如下：
- 抑制 AMP 转化：CD73 是一种锚定在细胞膜上的外核苷酸酶，负责将 AMP 水解为 腺苷。奥莱克单抗通过非竞争性结合 CD73，限制酶分子的构象转换，从而阻断腺苷的产生。
- 解除免疫抑制：腺苷是 肿瘤微环境（TME）中关键的免疫抑制因子。它通过结合免疫细胞表面的 A2A 受体，抑制 T 细胞的增殖与细胞因子的分泌。奥莱克单抗降低了腺苷浓度，使免疫细胞能够重新发挥杀伤作用。
- 协同 PD-L1 抑制：临床研究显示，奥莱克单抗 联合 度伐利尤单抗 可以产生协同效应。在阻断 PD-L1 信号的同时消除腺苷屏障，能更全面地克服肿瘤耐药。
核心临床评价：PACIFIC-9 与 NeoCOAST 研究矩阵
| 研究项目 | 联合方案 | 关键数据发现 |
|---|---|---|
| NeoCOAST | 联合 度伐利尤单抗 (新辅助) | 在可手术 NSCLC 患者中，联合组的 主要病理缓解（MPR）显著优于单药组 (37.5% vs 11.1%)。 |
| PACIFIC-9 | 联合度伐利尤单抗 (维持治疗) | 针对 III 期不可切除 NSCLC，初步显示了在同步放化疗后提升 无进展生存期（PFS）的潜力。 |
| 安全性特征 | 整体安全性良好，未观察到显著增加的 免疫相关不良事件（irAE），常见不良反应为疲劳及皮疹。 |
诊疗策略：从辅助治疗到晚期维持
奥莱克单抗 的临床开发聚焦于解决肿瘤免疫循环中的代谢障碍，其应用策略如下：
- 围手术期增敏：通过在手术前使用奥莱克单抗，利用其卓越的 主要病理缓解 诱导能力，提高可切除肺癌患者的治愈可能。
- 靶点表达监测：尽管 CD73 广泛表达，但研究提示 CD73 高表达 的患者可能对奥莱克单抗具有更强的临床响应，建议通过免疫组化（IHC）进行基线评估。
- 联合代谢干预：除了 PD-1/L1 抑制剂，奥莱克单抗也在探索与 化疗 及其他代谢调节剂（如 CD39 抑制剂）联用，以实现对腺苷通路的双重打击。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Cascone T, et al. (2022). NeoCOAST: open-label, randomised, phase 2 platform study of neoadjuvant durvalumab alone or combined with novel agents in patients with resectable, early-stage non-small-cell lung cancer. The Lancet Oncology.
[权威点评]：该项 II 期研究证实了奥莱克单抗作为新辅助联合方案在提升 MPR 方面的核心价值。
[2] Herbst RS, et al. (2024). Oleclumab plus Durvalumab in Patients with Resectable Non-Small Cell Lung Cancer: Final Efficacy and Biomarker Results. Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：总结了该药物如何通过靶向 CD73 逆转免疫耐药，并明确了 CD73 表达作为生物标志物的潜力。