天然免疫信号通路
天然免疫信号通路（Innate Immune Signaling Pathways）是生物体识别“非己”与“危险”信号的底层生化网络。通过表达在细胞表面、内吞体或胞质中的 模式识别受体 (PRR)，天然免疫系统能够即时感应病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）。这些通路的激活不仅产生抗病毒、抗细菌的直接效应，更是启动 获得性免疫 的先决条件。在 肿瘤免疫治疗 中，天然免疫信号的精准激活（如 STING 激动剂）被视为打破实体瘤免疫耐受、重塑 肿瘤微环境 (TME) 的战略性突破口。
分子解构：四大核心受体家族的识别逻辑
天然免疫信号的启动取决于 PRR 对不同物理化学性质配体的精准感应，构建了多层次的监测网：
| 受体亚型 | 感应区域 | 感应对象 (配体) |
|---|---|---|
| TLR (Toll 样) | 膜表面/内吞体 | LPS (TLR4), 双链 RNA (TLR3), CpG DNA (TLR9) |
| NLR (NOD 样) | 细胞质 | 肽聚糖 (NOD1/2), 钾离子外流 (NLRP3 炎症灶) |
| RLR (RIG-I 样) | 细胞质 | 病毒来源的 5'三磷酸单链或双链 RNA |
| cGAS (DNA 传感器) | 细胞质 | 异常存在的胞质双链 DNA (dsDNA) |
转化焦点：cGAS-STING 与肿瘤免疫激活
在现代免疫肿瘤学中，cGAS-STING 通路被认为是连接肿瘤损伤与 T 细胞 募集的最关键轴线：
- 感应阶段： 肿瘤坏死或染色体不稳定性导致的胞质 dsDNA 被 cGAS 捕捉，产生第二信使 2'3'-cGAMP。
- 级联传导： cGAMP 结合内质网膜上的 STING 蛋白，诱导其发生构象改变并募集 TBK1 激酶。
- 免疫爆发： 激活 IRF3 诱导大量 I 型干扰素 释放。这种环境能强力诱导 DC 细胞 成熟并向 T 细胞提呈肿瘤抗原。
临床视角：从“冷”到“热”的微环境重塑
天然免疫信号通路的精准调控是克服免疫治疗响应不足的关键：
- STING 激动剂： 通过直接递送 cGAMP 类似物或小分子激动剂，试图将缺乏淋巴细胞浸润的“冷肿瘤”转化为富有免疫活性的“热肿瘤”。
- TLR 激动剂： 如 TLR7/8/9 激动剂作为 肿瘤疫苗 的佐剂，通过模拟病毒感染信号，显著提升 抗原提呈细胞 的效能。
- 抑制性调节 (SOCS)： 通过干预 SOCS 蛋白 介导的负反馈，可以延长天然免疫信号的持续时间，防止免疫信号过快熄灭导致的 T 细胞竭耗。
- CRS 管理： 了解 NLRP3 炎症小体通路有助于在 CAR-T 治疗中精准截断 IL-1 和 IL-18 信号，降低严重的细胞因子释放风险。
学术参考文献与权威点评
[1] Janeway CA Jr, Medzhitov R. (2002). Innate immune recognition. Annual Review of Immunology.
[学术点评]：该研究奠定了 PRR 识别 PAMPs 的理论基石，确立了天然免疫在免疫学中的“第一指令”地位。
[2] Sun L, Chen ZJ, et al. (2013). The DNA sensor cGAS initiates innate immune responses. Science.
[学术点评]：陈志坚教授团队对 cGAS 的发现彻底解析了胞质 DNA 引起免疫反应的生化谜题，是目前肿瘤免疫最炙手可热的通路。
[3] Akira S, et al. (2006). Pathogen recognition and innate immunity. Cell.
[学术点评]：系统整理了 TLR 家族的结构与信号转导，为后来靶向 TLR 开发免疫激动剂提供了核心分子图谱。